靶向耐葯一直是臨床難題。即使是奧希替尼（泰瑞沙，9291），也逃不過耐葯。為了避免靶向藥用盡時束手無策的情況，耐葯後處理迫在眉睫。近日，Lung Cancer雜誌上報出了EGFR王牌葯奧希替尼的再挑戰研究，意指既往奧希替尼耐葯後，後續仍能再次獲益於這款三代TKI。如此高效低毒TKI的成功再挑戰或將成為日後攻克肺癌後線耐葯的絕佳方案，小編今天就來闡述這事。
奧希替尼再挑戰試驗結果
生存期9個月，逆轉後線難治患者生機
該研究回顧性分析了2016年6月-2018年4月日本岡山大學醫院中使用奧希替尼的晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者，納入的病例都有EGFR驅動突變（19del/L858R）合併繼發T790M突變。研究中奧希替尼再挑戰定義為初次用奧希替尼耐葯後，接受化療（一線或多線）再次進展，後續用回奧希替尼治療，納入標準不包括初次用奧希替尼時因不良反應而停葯的情況。PFS（無進展生存期）及OS（總生存期）的時間定義均為開始再挑戰奧希替尼時起算。
1.納入患者情況：體能較差，既往奧希替尼治療進展，多線方案無效
共納入了17例患者，奧希替尼再挑戰的既往中位治療線數為5，可以說是多線治療失敗後的患者。從ECOG體能評分來看，PS≥2的患者佔了6例，由此看出本次研究亦評估了體能較差的患者再挑戰奧希替尼的療效。
大部分患者在再挑戰奧希替尼之前用過化療（14例），還有4例用過免疫治療。初次使用奧希替尼及再挑戰的中位間隔時間為5.9個月，中位間隔治療線數為1。初次接受奧希替尼的ORR為47%，中位PFS為7.8個月，這群患者的既往奧希替尼療效較AURA試驗結果差。
可見，研究分析的患者都是一些後線急需挽救方案的患者，身體情況也不是太理想，並且部分還用過免疫治療。對於這些難治性患者後線再用奧希替尼治療的效果如何？以下細說。
2.試驗結果：後線有效率33%，生存期仍可達到9個月
共有15例患者可評估影像學療效，再挑戰奧希替尼的ORR（客觀緩解率）為33%，DCR（疾病控制率）為73%。另外的兩例患者使用奧希替尼治療癌性腦膜炎（由腫瘤腦轉移引起），其中1例得到了顯著的頭痛及噁心等癥狀緩解。因此，總體來說，17例患者中共有12例（71%）從再使用奧希替尼中獲益。這些患者的中位PFS為4.1個月，中位OS為9個月。
3.再挑戰的療效與既往用奧希替尼的療效相關
進一步分析發現，奧希替尼再挑戰的療效似乎與患者既往對奧希替尼的初次反應有關。從散點圖來看，初次與再挑戰奧希替尼的療效存在中等強度的相關（r=0.585）。不過，初次療效的PFS，間隔時間長短及間隔治療線數的分析結果顯示，這些因素與奧希替尼再挑戰的療效無關。
安全性方面，沒有患者因為不良反應（AEs）而停用奧希替尼，也無≥3級AEs及治療相關性死亡出現。1例患者出現3級血小板減少及3級靜脈血栓形成，但判斷與腫瘤進展有關，非藥物所致。患者耐受性佳。
研究解析：
結果來看，既往奧希替尼治療進展後穿插其他治療方案（主要為化療），再度進展時用回奧希替尼治療，仍然有效（DCR73%），而再挑戰的療效與患者既往初次用奧希替尼的療效有關，提示我們對於奧希替尼反應較好的患者後線耐葯後仍然有再次的機會。
值得注意的是，此研究納入的患者基線情況較差，包括體能差及多線治療失敗（中位線數為5），對於這些難治性患者的治療非常棘手，而用奧希替尼作為挽救方案仍可達到4.1m的PFS及9個月的OS，並且耐受性非常好，可說相當滿意。
當然，此研究樣本量較小，還受到了其他局限：隻分析了T790M突變的療效；未探索初次用奧希替尼的耐葯機制及再挑戰成功的基因突變特徵；納入的人群初次奧希替尼的療效不如既往試驗結果。因此，療效定論仍需進一步前瞻性研究證實。不過，結果告訴我們，對於重度經治的患者在無路可走之時，仍然可以考慮用回TKI這條路，新增希望。
除了以上試驗，奧希替尼再挑戰也報出了不少成功案例，這款好葯不但一二線療效出眾，再挑戰的用法更是令人驚喜連連，為EGFR突變患者帶來新曙光。以下挑選典型案例進行分享。
案例一
再使用奧希替尼成功控制腦轉
EGFR突變一代TKI序貫三代奧希替尼治療
一73歲晚期肺腺癌伴腦轉移的女性患者，於2013年4月確診。患者為EGFR19del突變，在行立體定向放射手術（SRS）後，用吉非替尼治療，達到PR。1年半後出現多發肺轉移，活檢查出T790M突變，接受奧希替尼80mg/d治療，肺部及腦病灶迅速縮小。
奧希替尼耐葯後多線化療無效，腦轉進展兇險
三年後，原發灶增大，顱內病灶穩定。患者先後使用多西他賽、替吉奧化療進展，換用培美曲賽。培美化療2周後，患者出現左手麻木、嚴重眩暈及行為障礙，體能ECOG評分為3。MRI發現多發腦轉伴嚴重腦水腫，由於存在認知障礙而排除全腦放療方案。
再挑戰奧希替尼控制腦轉，長期療效穩定
此時治療抉擇困難，最後決定再挑戰奧希替尼80mg/d。治療兩周後，中樞神經性癥狀大幅度改善，體能評分升為1。1個月後，腦MRI顯示腦轉及水腫明顯緩解，肺部原發灶穩定。截至2018年6月，奧希替尼已持續使用6個月，病情穩定，患者還在繼續用奧希替尼控制。
上圖中，A為初次診斷時MRI下患者右側大腦出現佔位伴有輕度水腫；B為奧希替尼耐葯後腦部病灶未進展（而在肺部進展）；C顯示在挽救性化療時出現多發腦轉移灶伴有明顯水腫；D為奧希替尼再挑戰後多處腦轉移灶得到縮小。
上圖為奧希替尼再挑戰前及1個月後的X光，再次使用後原發病灶保持穩定
奧希替尼強效的入腦能力在本案例中完美呈現。我們可以看到，患者既往奧希替尼治療失敗後並未出現腦進展，而是在後續化療中出現腦轉移迅速轉移，間接說明了奧希替尼對腦轉移具有預防作用。在化療失敗後，身體情況已經很差的患者，用奧希替尼治療成功扭轉乾坤，除了腦部進展得到良好控制，患者也無報出嚴重AE，說明即使體能很差的患者仍然可以耐受奧希替尼治療，並從中長期獲益。
案例二
穿插化療成功將T790M由陰轉陽，再挑戰奧希替尼顯奇效
1代TKI耐葯轉用奧希替尼控制
一68歲男性肺腺癌骨轉移患者，伴無癥狀腦轉，EGFR-L858R突變陽性，使用厄洛替尼後顱內外療效都達到PR。隨後出現疾病進展伴T790M突變，2015年11月患者入組「ARTRIS」試驗使用奧希替尼80mg/天，達到PR。
奧希替尼耐葯改用化療，控制穩定
2016年10月CT發現右肺大量胸腔積液，無臨床癥狀屬緩慢進展，繼續服用奧希替尼。3個月後因出現嚴重呼吸困難行胸水引流，並進行腦部立體定位放療。胸水查得T790M陽性、TP53陽性。因癥狀及影像都提示進展，患者改用培美曲賽+順鉑化療4個周期，隨後再培美曲賽維持治療4個周期。化療期間，疾病未出現進展。2017年8月患者停止化療，疾病保持穩定。
圖A示9291耐葯時CT下大量胸腔積液導致右肺受壓、移位；圖B示化療後胸水消退、右上肺葉已恢復正常，無疾病進展。
進展後T790M由陰轉陽，再次挑戰奧希替尼
直到2018年4月患者又出現呼吸困難及胸腔積液，CT查得右肺大面積進展病灶，胸水檢測發現T790M及L858R突變陽性。值得一提的是，回溯患者化療前及化療期間血檢T790M都為陰性。此次T790M由陰轉陽的情況，加上已無可用的有效方案，因而再用回奧希替尼。1周治療後癥狀迅速緩解，4周後CT下達到PR，再過4周仍為PR，穩定控制。
圖C和D為停止化療8個月後疾病進展，CT示右肺中葉腫瘤病灶及縱膈處出現不規則增厚。圖E為奧希替尼治療後腫瘤負荷減少，右肺逐漸回復正常結構。
該案例中穿插的化療很有可能根除了奧希替尼耐葯相關癌細胞的增殖，讓EGFR-TKI治療敏感的癌細胞重新生長，逆轉局勢，使患者能再次從奧希替尼治療獲益。
當然，除了三代EGFR-TKI的再挑戰，一代TKI再挑戰同樣有不少的研究，最屬經典的當為吳一龍教授團隊的CTONG1304中國前瞻性研究。
吉非替尼再挑戰
吳一龍教授CTONG1304前瞻性研究結果公布
該試驗為多中心單臂的II期研究，納入2014年3月-2016年5月中國七個中心的晚期NSCLC患者，均為一線吉非替尼及二線化療進展後，三線再挑戰吉非替尼250mg/天。重要的入組標準為：一線用吉非替尼起效（PFS≥6個月）及二線用含鉑雙葯化療有效（≥4周期），且二線治療後進展的EGFR19del/21L858R突變晚期NSCLC患者；
三線控制率將近70%！T790M突變、EGFR豐度可影響療效
共分析了43例患者，吉非替尼三線再挑戰的ORR（客觀有效率）為4.7%，DCR（疾病控制率）為69.8%。另外，患者的中位PFS（無進展生存期）為4.4個月，中位OS為10.3個月。
試驗對T790M突變狀態進行動態監測：經過三線使用吉非替尼治療，T790M陽性患者從基線的25.6%提高到PD/PD前的53.5%（P=0.0081）。（註：53.5%為疾病進展PD/進展前的T790M陽性率）。
看到這裡小編甚是激動，難道三線吉非替尼再挑戰可以誘導T790M由陰轉陽？從結果來看，T790M陽性率的提高意味著這些患者在三線用一代TKI耐葯後又有機會用到三代TKI奧希替尼。這些患者重新回到了一代序貫三代的陣線。
共有8例（18.6%）的患者PFS超過了9個月，最長達到了29.7個月之久，TKI再挑戰在這些患者身上取得了完美勝利。
研究發現T790M陰性患者再使用吉非替尼的獲益更多。T790M陰性患者的DCR明顯高於T790M陽性患者，為78.1% vs 45.5%；T790M陰性患者有2例PR，T790M陽性則無。T790M陰性患者的中位PFS增加了一倍以上，為4.7m vs 2.0m；中位OS的獲益亦偏向於T790M陰性患者，為15.2m vs 7.7m。T790M陰性的患者在DCR，PFS及OS都統一取得了獲益優勢。
研究發現，患者基線（指吉非替尼再挑戰之前）的EGFR19del/L858R突變豐度與PFS、OS都呈現負相關，即EGFR突變負荷越低，療效越好。
此外，還有多項1代TKI再挑戰的回顧性分析：
① Yoshio Tomizawa的吉非替尼再挑戰試驗納入多線TKI及化療失敗後NSCLC患者，ORR為25%，DCR為65%，中位OS為10m。
② Federico Cappuzzo等人分析了一線吉非、二線化療後再挑戰吉非替尼的EGFR陽性NSCLC患者療效，ORR為4.9%，DCR為52.5%。中位PFS為2.8m，OS為10.2個月。
③ A.Becker等人回顧性分析了14例既往EGFR-TKI長期控制後進展，使用化療後再挑戰厄洛替尼（特羅凱）的NSCLC患者。再挑戰的ORR為36%，DCR高達86%。
④ Kyoko Otsuka等人分析了NSCLC患者再次使用TKI（92%用厄洛、8%用吉非）+貝伐治療的療效。ORR為13%，DCR高達88%!中位PFS為4.1m，中位OS為13.5m。
小 結
靶向葯的再挑戰治療帶給我們許多用藥啟發。以上研究證明，TKI耐葯後換用其他方案治療一段時間，改變腫瘤細胞群的特徵，將會出現再次對TKI復敏的機會。再挑戰治療方法有效，提醒我們TKI的使用其實靈活多變，並不局限於耐葯後就再也無緣。而再挑戰TKI也必將面對耐葯，不過未來或許還有再再挑戰（re-rechallenge）這種無線序貫穿插治療模式的出現，為耐葯攻克貢獻新方案。當然，TKI再挑戰的獲益人群亦是臨床探索重點，期待未來可以在精準指標下合理安排TKI用藥選擇及順序，最大化獲益。
參考文獻：
1.Eiki Ichihara et al. Re-administration of osimertinib in osimertinib-acquired resistant non-small-cell lung cancer.2019
2. Giulio Metro et al.Successful Response to Osimertinib Rechallenge after Intervening Chemotherapy in an EGFR T790M?Positive Lung Cancer Patient.2019
3. Akimasa Sekine et al. Rapid effect of osimertinib re?challenge on brain metastases developing during salvage cytotoxic chemotherapy after osimertinib treatment failure: A case report.2019
4. Yong Song, Yi-Long Wu et al.Efficacy and Safety of Gefitinib as Third-line Treatment in NSCLC Patients With Activating EGFR Mutations Treated With First-line Gefitinib Followed by Second-line Chemotherapy A Single-Arm, Prospective, Multicenter Phase II Study(RE-CHALLENGE, CTONG1304).2019
轉載自：找葯寶典
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