EGFR靶向葯聯合PD1，肺癌患者無疾病進展生存期翻倍！—抗癌管家

抗癌管家提示：PD1近幾年在肺癌治療中崛起，其適用人群廣，獲益長期有效。在EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）治療中，靶向葯（TKI）佔了最主要地位。有人設想，將PD1與TKI聯合治療，是否可達到最佳療效。但數個臨床研究卻打破這種強強聯合的幻想，數據說明PD1不但對EGFR突變的療效更低，聯合TKI也無法達到太好的效果，並且放大毒副作用，PD1能否用於EGFR陽性患者變成了眾人顧慮。

其實，並不是所有臨床數據都那麼負面，小編今天給大家分享幾個PD1聯合EGFR-TKI治療的試驗，供大家參考用藥抉擇。

（上圖為PD1聯合EGFR-TKI治療的多項試驗）

0Keynote021：Keytruda聯合特羅凱一線治療可翻倍PFS！患者可耐受。

該I/II期、多中心試驗中，隊列E及F觀察了PD1聯合EGFR靶向葯（TKI）一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。兩隊列給葯分別為Keytruda（pembrolizumab，K葯）2mg/kg每3周+厄洛替尼（特羅凱）150mg或吉非替尼（易瑞沙）250mg每日。隊列E及F各納入12及7例患者。兩組的有效率分別為41.7%（特羅凱）及14.3%（易瑞沙）。在K葯+特羅凱組中PDL1水準≥50%的所有患者都達到PR（部分緩解）。

讓人驚訝的是，K葯+特羅凱一線治療的中位PFS居然高達19.5個月！完勝1代EGFR-TKI單葯一線治療的PFS（只有9-12個月），甚至超過了三代EGFR-TKI奧希替尼的18.9個月。不過，K葯+易瑞沙中位PFS只有1.4m，並不理想。兩組的中位OS分別為未達到（特羅凱）及13個月（易瑞沙組）。

上表總結，無論是ORR、PFS或OS，K葯聯合特羅凱都比易瑞沙組的療效更好，說明K葯聯合特羅凱能讓患者獲益更多。

安全性方面，兩組均無發生5級不良反應（AEs）。K葯+特羅凱的耐受性尚可，但K葯+易瑞沙組因嚴重肝毒性而在7個病人入組後停止招募。K葯+特羅凱最常見的AEs為皮疹和腹瀉，≥3級皮疹有2例；另一組最常見AEs為肝轉氨酶（ALT/AST）升高及腹瀉，4例患者因轉氨酶升高而永久停止治療。

CheckMate012: O葯聯合特羅凱二線治療可長期獲益

該I期試驗分析了Opdivo（nivolumab，O葯）聯合特羅凱治療EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床療效。共納入21例患者，其中20例既往用過特羅凱治療（無化療），均因PD而停用，另1例為初治患者。20例經治患者的ORR（客觀有效率）為15%，疾病控制率（DCR）為65%。中位PFS為5.1個月，中位OS為18.7個月。

無論患者T790M表達如何，都有觀察到療效。初治的那1例患者為L858R及S768I共突變，PDL1表達為65%，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。在O葯+特羅凱治療2.2個月後達到PR，隨後在27個月達到CR，至數據截取時仍存活，療效令人滿意。所有患者的治療過程及應答見下表，截止2017年12月1日，所有存活的8例患者生存期都達到5年以上！聯合治療的臨床獲益可觀且持久。

安全性方面，所有患者都出現至少一種治療相關性AEs，但大多為1-2級，無4-5級AEs被報導。最常見的AEs包括皮疹（48%），疲乏（29%），甲溝炎（29%）等等。24%（5例）患者出現3級AEs，包括肝轉氨酶升高、腹瀉、體重下降，10%（2例）患者因不良反應停止用藥。

其他有效試驗

另一1b期試驗用易瑞沙聯合或序貫durvalumab10mg/kg治療，10例初治患者的耐受性尚可，3/4級不良反應為ALT/AST升高，通過藥物減量及激素可控制。患者聯合治療的ORR為778%，序貫治療的ORR為80%。

另一1b期試驗納入28例患者，使用atezolizumab1200mg聯合厄洛替尼150mg治療，所有不良反應均可控，耐受性良好，無ILD被報導。試驗ORR為75%。

小結

Keynote021表明，PD1聯合1代EGFR-TKI特羅凱一線治療EGFR突變患者居然可讓PFS延長整整一倍！且患者耐受性尚可。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。與易瑞沙相比，特羅凱與PD1聯用臨床獲益更多。另外，Checkmate021中也看到O葯聯合特羅凱在二線治療同樣也能起到不錯的療效，並且持久獲益。

數據證實，PD1聯合特羅凱可能是個臨床可行的方案，無論一線或二線治療的療效都不差。但基於目前研究樣本較小，仍需進一步研究來證實。並且，也有一些PD1+TKI的臨床結果並不那麼理想，以下小編例舉一二，以供對比。

TATTON研究：患者耐受性欠佳，免疫聯合TKI可行性待定

TATTON試驗為Ib期，評估durvalumab（PDL1單抗）聯合奧希替尼（AZD9291）治療EGFR陽性NSCLC的療效。共有23例經EGFR-TKI治療及11例初治的患者接受奧希替尼80mg/日聯合durvalumab 3mg/kg或10mg/kg治療，按經治/初治分為A及B組。其中10例經治患者接受3mg/kg劑量，其餘24例（13例經治及11例初治）接受10mg/kg。經治患者的ORR為67%（T790M陽性）及21%（T790M陰性），初治患者ORR為70%。

雖然有效率還不錯，但安全性並不那麼樂觀。入組患者有34%（13例）出現間質性肺炎（ILD），其中5例為≥3級ILD，百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。大部分ILD患者都用激素控制並停葯。ILD發生中位時間為治療後69天。考慮到既往數據奧希替尼出現ILD只有2-3%，durva只有不到2%，且高發ILD的原因不明，TATTON研究的往後招募都被終止。與其同期進行的另一III期奧希替尼+durva試驗也被停止。

總結

綜上，大部分研究都提示PD1聯合EGFR-TKI能一定的提高臨床ORR，延長PFS，且獲益持久。但同時不可忽視的也有其成倍放大的不良反應，尤其是間質性肺炎的發生。或許，免疫標誌物PDL1高表達患者可做聯葯治療，tmb高表達/抽煙患者（一般抽煙患者tmb表達更高）也可能是聯合治療的獲益人群。不過話說回來，目前還缺乏可靠的臨床數據支撐，因此想嘗試聯葯治療的患者仍需三思而行、謹慎觀察用藥反應，以避免AEs帶來不必要的麻煩。

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