Nature：重磅！單個CAR-T細胞讓癌症患者5年內保持無癌狀態

2018年6月4日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心的研究人員報導一名慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者在2013年接受嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細胞（CAR-T細胞）治療後因單個CAR-T細胞及其增殖時產生的細胞而發生病情緩解，從那以後在5年內保持無癌癥狀態，並且這些CAR-T細胞仍然存在於他的免疫系統中。他們還證實這種治療反應與CAR編碼基因插入到這名患者的T細胞DNA中的位置相關聯，這可能是有助於提高這種治療反應率的一種關鍵因素。相關研究結果於2018年5月30日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心的J. Joseph Melenhorst博士和Carl June博士。

圖片來自Nature, doi:doi:10.1038/s41586-018-0178-z。

為了控制細胞因子釋放綜合征（CRS），患者通常接受三次連續灌注，灌注劑量分別為10％、30％和60％。CRS是一種與CAR-T細胞療法相關的常見毒副作用，包括不同程度的流感樣癥狀，伴有發熱、噁心和肌肉疼痛，並且可能需要重症監護室（ICU）級別的護理。這項研究報導的這名患者接受了前兩次劑量分別為10％和30％的灌注，但是他起初並沒有產生治療反應。Melenhorst說，「直到第50天時，這名患者才經歷CRS，這表明這些CAR-T細胞具有活性並可能發揮抗腫瘤作用。」

成像結果顯示這名患者的腫瘤在變小，因此醫生們決定最後為他進行劑量為60％的灌注。這名患者進入緩解狀態，並保持緩解狀態5年了而且還在繼續保持這種狀態。June說，「這是我們一直期待的結果，不過我們知道，無論如何，我們都能夠從每名患者那裡學到很多。我們將這種結果從床邊帶到實驗台以便儘可能多地理解發生了什麼和為何會如此。」

論文第一作者、賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心的Joseph A. Fraietta博士說，「我們發現的第一件事是我們能夠將這名患者的CAR-T細胞譜系追溯到單個原始細胞。這是一個非常了不起的發現，這基本上告訴我們CAR-T細胞完成它們的任務所需的最低劑量是一個細胞。」

Fraietta 說，「這名患者的CAR-T細胞經基因改造後尋找白血病細胞表面上的一種被稱作CD19的蛋白。在這種策略中，編碼識別CD19蛋白的CAR的基因被一種經過基因修飾的病毒隨機地插入到這名患者的DNA中。就這個特定的病例而言，這些研究人員發現CAR序列插入到一個被稱作TET2的基因中，其中在正常情形下，TET2基因調節血細胞的形成，並限制這些細胞的生長。一旦TET2基因被破壞，單個CAR-T細胞大量增殖並消滅這名患者所患的白血病。通常抵抗感染的殺傷T細胞不能單獨地戰勝癌症，這是因為它們衰老了，過了輝煌期，而且經常寡不敵眾。然而，更年輕的CAR-T細胞讓一切變得與眾不同，這是因為它們能夠大量增殖，形成為一個效應T細胞群體。在這種情形下，它們有機會發揮作用，這是因為TET2受到抑製，不再影響促進這種治療反應產生的表觀遺傳通路。」

Melenhorst說，「這種分析需要免疫學家、細胞生物學家、T細胞專家、癌症生物學家和臨床醫生之間的大量合作。幸運的是，我們在這裡擁有所有這方面的專業知識，並證實這是非常重要的。」

2012年，賓夕法尼亞大學和諾華公司開始進行全球合作，推動進一步的研究、開發和商業化被稱作Kymriah（之前稱作CTL019的）的CAR-T細胞療法和其他的CAR T細胞療法用於治療癌症。2017年8月，FDA批準Kymriah用於治療25歲以下患有難治性的或複發性的B細胞前體ALL的患者。2018年5月，這種批準得到擴展，可用於治療複發性的或難治性的瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）---最常見的非霍奇金淋巴瘤形式---成人患者以及高度B細胞淋巴瘤（high grade B-cell lymphoma）和起源自濾泡性淋巴瘤的DLBCL。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Joseph A. Fraietta, Christopher L. Nobles, Morgan A. Sammons et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature, Published online:30 May 2018, doi:doi:10.1038/s41586-018-0178-z