近日，癌症免疫療法大牛、CAR-T療法先驅Carl June教授長官的團隊在頂級學術期刊《Nature》上在線發表了一位癌症患者的CAR-T治療經過，這例特殊病例引出的意外發現，將可能顛覆CAR-T療法的思路，極大地造福患者。
作者：畫畫的手術刀
《Nature》雜誌封面（圖片來源：www.nature.com）
一切要從2013年說起。
2013年，對於癌症患者Charles來說是舉足輕重的一年。這一年，78歲高齡的他終於抗癌成功，截止2018年5月，已經度過了5年的無癌生存期。
然而治療的過程卻並不是一帆風順。一開始，Charles對治療反應不佳，被診斷為複發性/難治性慢性淋巴細胞白血病，這種疾病的患者，要麼化療無效，要麼腫瘤消失後很快又出現複發，或是複發後化療無效、多次複發。對於Charles來說，有效的治療方案極為有限。
恰逢此時賓夕法尼亞大學艾布拉森癌症中心正在進行一項關於CAR-T療法的臨床試驗，該試驗由癌症免疫療法大牛、CAR-T療法先驅Carl June教授和Joseph Melenhorst助理教授共同長官，Charles正好符合入組條件，便參加了試驗。
Carl June教授（圖片來源：Penn Medicine）
然而之後發生的事卻出乎所有人的意料。
兩次CAR-T注射：毫無起色的治療
Charles所加入的CAR-T療法是免疫療法的一種，是將經過改造、能夠特異性識別並消滅癌症的T免疫細胞（即CAR-T細胞）輸入患者體內，利用CAR-T細胞清除癌症的治療方法。
人體內原本就含有T免疫細胞，這種細胞具有殺死癌細胞的能力。
那為何人們還是會患上癌症呢？因為癌細胞非常狡猾，它原本就是由正常細胞癌變而來，與正常細胞有諸多相似之處，為了躲避T細胞的追殺，常常偽裝成正常細胞。
但是再狡猾的狐狸也會露出馬腳。隨著科技的發展，人們發現癌細胞表面有一些正常細胞沒有的蛋白。如果對T細胞進行改造，讓它們能夠識別癌細胞表面特有的蛋白，繼而對癌細胞發動攻擊，不就能消滅癌症了麽？這就是CAR-T療法最初的構想。後來經過科學家的努力，終於研製成功。
Charles所接受的，便是這樣一種療法。
通常情況下，接受治療的患者需要輸入5000萬~5億個CAR-T細胞，再由這些細胞在體內增殖後進一步發揮消滅腫瘤的作用。但與此同時，由於大量T細胞同時被激活，大量細胞因子同一時段釋放，會產生一種叫做「細胞因子釋放綜合征」的嚴重副作用，它是CAR-T起效的標誌，但同時，嚴重時也可能致命。
為了盡量減低副作用的強度，CAR-T細胞會分3次、劑量遞增輸入患者體內，並在產生癥狀時使用白介素6（IL-6）受體拮抗劑來減輕癥狀。
第一次治療後，Charles出現了細胞因子釋放綜合征，但在使用白介素6受體拮抗劑後副作用癥狀便消失了——這代表CAR-T療法一開始可能產生了作用，但隨後療效消失。不過療效是在使用拮抗劑後消失的，失效可能與拮抗劑有關，並不能就此判斷CAR-T治療無效。
所以，70天后，Charles如期接受了第二次治療。治療後，Charles再次產生了細胞因子釋放綜合征，但是，這一次，在沒有使用拮抗劑的情況下，副作用竟然自己消失了！！轉眼距離第二次治療已經1個月，Charles的骨髓中充滿了腫瘤細胞，CT也顯示沒有明顯改善。Charles的第二次治療，很可能跟第一次一樣並沒有效果！！
怎麼會這樣？
原來，CAR-T療法並不能對所有患者起效，這是因為CAR-T細胞可能在患者體內無法增殖，或者癌細胞有可能產生突變。而幾乎所有取得療效的患者，都會在一個月內觀察到療效。
這樣看來，Charles的CAR-T治療很可能失敗了。
然而，轉機卻發生在第二次治療後第51天。
第二次治療後的第51天：姍姍來遲的療效
就在大家認為Charles的治療可能以失敗告終時，第二次治療後第51天，Charles竟然又出現了細胞因子釋放綜合征！與上兩次不同的是，這一次，細胞因子釋放綜合征不但沒有消失，而且來得強烈且迅猛！這意味著CAR-T細胞開始活躍，抗癌效果或許開始出現。隨後的CT影像結果證實了這一猜測：Charles體內的腫瘤開始變小。
接受治療後，患者腫瘤大小的變化（來源：Nature研究論文）
之後的治療一路凱歌：6個月後，Charles體內已經檢測不到任何癌細胞；而結束治療至今，Charles已經至少無癌生存5年。
為何Charles會在治療51天后才起效呢？
為了解開謎題，June教授的團隊展開了進一步研究。
意外：一個細胞消滅了癌症
為了找到答案，June教授的團隊追溯了Charles體內CAR-T細胞的來源。而這一分析，卻得到了令人震驚的結果：消滅癌症的CAR-T細胞中，有94%都由同一個CAR-T細胞增殖而來！！也就是說，幾乎是這一個細胞，以一當億，治癒了Charles體內的癌症！！
接受治療兩個月後，患者體內幾乎只剩下一種CAR-T細胞（紅色）（來源：Nature研究論文）
是什麼讓這個細胞彷彿開了外掛一般？
對這個CAR-T細胞的進一步分析得知，它與其它細胞最大的不同在於，在這個細胞中，一個名為TET2的基因意外被破壞。
TET2原本是個抑癌基因，主要功能是控制血細胞生成，避免其過度增殖。它的破壞使這個CAR-T細胞獲得了巨大的增殖潛力，因此它能在Charles體內增殖29代，最終達到足夠數量，一舉滅掉癌症。這也解釋了為什麼Charles的起效時間比別人長得多——由一個細胞增殖到足夠數量，需要的時間可比很多個細胞共同增殖長得多了。
等等，為什麼非得是這一個細胞呢？其他細胞不能來幫幫忙嗎？
其實它們也想，但是可能愛莫能助。還記不記得，在這個CAR-T細胞異軍突起之前，Charles是不是幾乎一點療效都沒有？其他CAR-T細胞，很可能根本解決不了Charles體內的癌症。
原來，TET2基因的破壞，不但釋放了CAR-T細胞的增殖潛力，而且增強了它的抗腫瘤功能。
研究人員發現，TET2基因破壞的CAR-T細胞，能夠維持在一種名為中央記憶的狀態，這種狀態下的T細胞能更準確地定位腫瘤細胞。並且，這種CAR-T細胞當中顆粒酶B、穿孔素等抗腫瘤相關物質也表達增強。同時，它的治療效果也更持久——Charles的最後檢測時間為治療4.2年之後，那時，他的外周血中依然存在這種CAR-T細胞。
除了這兩點，這個CAR-T細胞釋放的細胞因子也更少——這代表著，TET2基因破壞的CAR-T細胞雖然治病能力高出其他CAR-T細胞一大截，但是所引起的副作用卻更小！
相比於正常CAR-T細胞， TET2被破壞後，CAR-T細胞增殖能力增加，且處在中央記憶狀態（來源：Nature News）
可能顛覆CAR-T的發現
CAR-T治療最常見的限制因素有兩個：CAR-T細胞的增殖程度及持久性。而TET2基因破壞CAR-T細胞的意外發現，將這兩個問題同時完美解決。與此同時，CAR-T治療所需的最低劑量，從上億個細胞驟減至一個。要知道，CAR-T細胞的製備，是從患者體內提取普通T細胞，然後在實驗室中進行基因改造，繼而回輸至患者體內進行治療。在TET2基因破壞CAR-T細胞發現前，科研人員需要從患者體內提取上億個T細胞，然後逐一進行改造，這其中耗費的時間、人力和物資是巨大的。
這也是CAR-T療法耗時且費用昂貴的原因之一。如果今後僅需幾個細胞便可完成治療，那麼不但製備時間能夠大大縮短，而且隨著製備成本的大幅降低，治療費用也有望同步削減。這對患者來說無疑是巨大的福音。
並且，TET2基因破壞CAR-T細胞對癌症的殺傷力更強，副作用更小，對患者來說，不但能夠得到更加高效的治療，同時也更加安全。
所以科學家們激動地將這項發現稱為「一系列小概率事件」帶來的奇蹟。
不過激動的同時，也不能忘記進一步研究：畢竟這項發現目前只是個案，雖然已經得到體外實驗驗證，但嚴謹起見，還需要更多患者案例來確認。
另外，一些科學家也對TET2基因表示了擔憂：它畢竟是抑癌基因，去除它，會不會增加罹患其他癌症的風險？關於這一點，同樣需要更多患者案例來進一步確定。不過，目前對於Charles的隨訪顯示，截止2018年5月，他原本的腫瘤沒有複發，而且也沒有任何新發腫瘤的跡象。並且通常情況下，癌症是多個基因共同突變的結果，單一突變也很少導致癌症。
偉大的發現往往誕生於偶然。正如青黴素的發現來自於不經意間的一次細菌培養汙染，卻在日後挽救了無數人的生命。而抓住這份意外，並將其轉化為實實在在的成果，卻離不開數十年如一日的積累與沉澱。
在無數科研工作者夜以繼日地不懈努力下，癌症已經從發病不久便會死亡的急症逐漸轉變為可以長期帶瘤生存的慢性病，現在，一種又一種癌症可以被治癒，癌症，正在一步又一步被攻克。
治癒癌症，不再是難以實現的夢想，而實現的那一天，相信也並不會非常遙遠。
（文中患者姓名為化名）
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室