近年，慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的基礎與臨床研究，特別是新葯治療方面取得了巨大進展。為提高我國對CLL/SLL診斷、鑒別診斷及規範化治療水準，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、中華醫學會血液學分會和中國慢性淋巴細胞白血病工作組組織相關專家對2015年版CLL/SLL的診斷與治療指南進行了更新修訂，製訂本版指南。
定義
CLL/SLL是主要發生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特徵的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特徵。
診斷、分期、預後及鑒別診斷
1．診斷：
達到以下3項標準可以診斷：①外周血單克隆B淋巴細胞計數≥5×109/L。②外周血塗片特徵性的表現為小的、形態成熟的淋巴細胞顯著增多，其細胞質少、核緻密、核仁不明顯、染色質部分聚集，並易見塗抹細胞；外周血淋巴細胞中不典型淋巴細胞及幼稚淋巴細胞<55%。③典型的流式細胞術免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表達（dim）。流式細胞術確認B細胞的克隆性，即B細胞表面限制性表達κ或λ輕鏈（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B細胞sIg不表達。與2008版不同，在2016版WHO有關造血與淋巴組織腫瘤分類中提出外周血單克隆B淋巴細胞計數<5×109/L，如無髓外病變，即使出現血細胞少或疾病相關癥狀，也不能診斷CLL。但2018年更新的國際CLL工作組標準仍將此種情況診斷為CLL。國內絕大多數專家也認為這種情況在排除其他原因導致的血細胞減少後，其臨床意義及治療同CLL，因此應診斷為CLL。SLL：與CLL是同一種疾病的不同表現。淋巴組織具有CLL的細胞形態與免疫表型特徵。確診必須依賴病理組織學及免疫組化檢查。臨床特徵：①淋巴結和（或）脾、肝腫大；②無血細胞減少；③外周血單克隆B淋巴細胞<5×109/L。CLL與SLL的主要區別在於前者主要累及外周血和骨髓，而後者則主要累及淋巴結和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱為CLL。單克隆B淋巴細胞增多症（MBL）：MBL是指健康個體外周血存在低水準的單克隆B淋巴細胞。診斷標準：①B細胞克隆性異常；②單克隆B淋巴細胞<5×109/L；③無肝、脾、淋巴結腫大（淋巴結長徑<1.5 cm）；④無貧血及血小板減少；⑤無慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他臨床癥狀。根據免疫表型分為三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。對於後二者需全面檢查，如影像學、骨髓活檢等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。對於CLL表型MBL，需根據外周血克隆性B淋巴細胞計數分為"低計數"MBL（克隆性B淋巴細胞<0.5×1099/L），"低計數"MBL無需常規臨床隨訪，而"高計數"MBL的免疫表型、遺傳學與分子生物學特徵與Rai 0期CLL接近，需定期隨訪。
2．分期及預後：
CLL患者的中位生存期約為10年，但不同患者的預後呈高度異質性。性別、年齡、體能狀態、伴隨疾病、外周血淋巴細胞計數及倍增時間，以及LDH、β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等臨床和實驗室檢查指標是重要的傳統預後因素。臨床上評估預後最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統（表1）。這兩種分期均僅依賴體檢和簡單實驗室檢查，不需要進行超聲、CT或MRI等影像學檢查。表1 慢性淋巴細胞白血病的臨床分期系統
| 分期 | 定義 | |
| A期 | MBC≥5×109/L，HGB≥100 g/L，PLT≥100×109/L，<3個淋巴區域受累 | |
| B期 | MBC≥5×109/L，HGB≥100 g/L，PLT≥100×109/L，≥3個淋巴區域受累 | |
| C期 | MBC≥5×109/L，HGB<100 g/L和（或）PLT<100×109/L | |
| Ⅲ期 | MBC≥5×109/L+HGB<110 g/L±淋巴結/肝/脾腫大 | |
| Ⅳ期 | MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結/肝/脾腫大 | |
註：淋巴區域：包括頸、腋下、腹股溝（單側或雙側均計為1個區域）、肝和脾。MBC：單克隆B淋巴細胞計數。免疫性血細胞減少不作為分期的標準
這兩種臨床分期系統存在以下缺陷：①處於同一分期的患者，其疾病發展過程存在異質性；②不能預測早期患者疾病是否進展以及進展的速度。目前預後意義比較明確的生物學標誌有：免疫球蛋白重鏈可變區（IGHV）基因突變狀態及片段使用，染色體異常[推薦CpG寡核苷酸刺激的染色體核型分析，FISH檢測del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突變[推薦二代基因測序檢測TP53、NOTCH1（含非編碼區）、SF3B1、BIRC3等基因]，CD38及CD49d表達等。IGHV基因無突變狀態的CLL患者預後較差；使用VH3-21片段的患者，無論IGHV的突變狀態，其預後均較差。具有染色體複雜核型異常、del（17p）和（或）TP53基因突變的患者預後最差，TP53基因或其他基因的亞克隆突變的預後價值有待進一步探討，del（11q）是另一個預後不良標誌。推薦應用CLL國際預後指數（CLL-IPI）進行綜合預後評估。CLL-IPI通過納入TP53缺失和（或）突變、IGHV基因突變狀態、β2-MG、臨床分期、年齡，將CLL患者分為低危、中危、高危與極高危組（表2）。上述預後因素主要由接受化療或化學免疫治療患者獲得，新葯或新的治療策略可能克服或部分克服上述不良預後。表2 慢性淋巴細胞白血病國際預後指數（CLL-IPI）
| TP53異常 | 缺失或突變 | 4 | 0～1 | 低危 | 93.2 |
| IGHV基因突變狀態 | 無突變 | 2 | 2～3 | 中危 | 79.4 |
| β2微球蛋白 | >3.5 mg/L | 2 | 4～6 | 高危 | 63.6 |
| 臨床分期 | Rai Ⅰ～Ⅳ期或Binet B～C期 | 1 | 7～10 | 極高危 | 23.3 |
| 年齡 | >65歲 | 1 |
根據外周血淋巴細胞計數明顯升高、典型的淋巴細胞形態及免疫表型特徵，大多數CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B-CLPD相鑒別。根據CLL免疫表型積分系統（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分），CLL積分為4~5分，其他B-CLPD為0~2分。積分≤3分的患者需要結合淋巴結、脾臟、骨髓組織細胞學及遺傳學、分子生物學檢查等進行鑒別診斷（特別是套細胞淋巴瘤），具體參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》（中華血液學雜誌，2018年第5期）。
治療
（一）治療指征
不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項時開始治療。
1．進行性骨髓衰竭的證據：表現為血紅蛋白和（或）血小板進行性減少。
2．巨脾（如左肋緣下>6 cm）或進行性或有癥狀的脾腫大。
3．巨塊型淋巴結腫大（如最長直徑>10 cm）或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。
4．進行性淋巴細胞增多，如2個月內淋巴細胞增多>50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）<6個月。當初始淋巴細胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征。
5．外周血淋巴細胞計數>200×109/L，或存在白細胞淤滯癥狀。
6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少症（ITP）對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。
7．至少存在下列一種疾病相關癥狀：①在前6個月內無明顯原因的體重下降≥10%；②嚴重疲乏（如ECOG體能狀態≥2分；不能進行常規活動）；③無感染證據，體溫>38.0 ℃，≥2周；④無感染證據，夜間盜汗>1個月。
8．臨床試驗：符合所參加臨床試驗的入組條件。
不符合上述治療指征的患者，每2~6個月隨訪1次，隨訪內容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結腫大情況和血常規等。
（二）治療前評估
治療前（包括複發患者治療前）必須對患者進行全面評估。評估內容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結（包括咽淋巴環和肝脾大小）；②體能狀態：ECOG和（或）疾病累積評分表（CIRS）評分；③B癥狀：盜汗、發熱、體重減輕；④血常規：包括白細胞計數及分類、血小板計數、血紅蛋白等；⑤血清生化，包括肝腎功能、電解質、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活檢±塗片：治療前、療效評估及鑒別血細胞減少原因時進行，典型病例的診斷、常規隨訪無需骨髓檢查；⑦常規染色體核型分析（CpG寡核苷酸刺激）；⑧HBV檢測；⑨FISH檢測del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），檢測TP53和IGHV等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預後意義，故在有條件的部門，可開展二代測序檢測基因突變，以幫助判斷預後和指導治療。特殊情況下進行檢測：免疫球蛋白定量；網織紅細胞計數和直接抗人球蛋白試驗（懷疑有溶血時必做）；超聲心動圖檢查（擬採用蒽環類或蒽醌類藥物治療時）；妊娠篩查（育齡期婦女，擬採用放化療時）；頸、胸、腹、盆腔增強CT檢查；PET-CT檢查（懷疑Richter轉化時）等。
（三）一線治療選擇
根據TP53缺失和（或）突變、年齡及身體狀態進行分層治療。患者的體能狀態和實際年齡均為重要的參考因素；治療前評估患者的CIRS評分和身體適應性極其重要。年輕身體狀態良好（包括體力活動尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS≤6分）的患者建議選擇一線含嘌呤類似物的化學免疫治療；其他患者則使用以苯丁酸氮芥為基礎的化學免疫治療、BTK抑製劑伊布替尼或支持治療等。因CLL目前仍為不可治癒的疾病，鼓勵所有患者參加臨床試驗。
1．無del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：
（1）身體狀態良好的患者：優先推薦：①年齡<65歲：氟達拉濱+環磷醯胺±利妥昔單抗（RTX）（FCR）；②年齡≥65歲：苯達莫司汀±RTX。其他推薦：①氟達拉濱±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因無突變的患者可以考慮伊布替尼。
（2）身體狀態欠佳的患者：優先推薦：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼。其他推薦：①RTX；②苯達莫司汀（70 mg/m2）±RTX。2．伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：
（1）身體狀態良好的患者：優先推薦：①臨床試驗；②伊布替尼。其他推薦：①大劑量甲潑尼龍（HDMP）±RTX；②調整的Hyper-CVAD±RTX；③氟達拉濱+環磷醯胺（FC）±RTX；④苯達莫司汀±RTX。如果獲得緩解可以考慮行allo-HSCT。
（2）身體狀態欠佳的患者：優先推薦：①臨床試驗；②伊布替尼。其他推薦：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX；③RTX；④苯達莫司汀（70 mg/m2）±RTX。3．染色體複雜核型異常建議參照del（17p）/TP53基因突變的治療方案推薦。
（四）複發、難治患者的治療選擇
定義：複發：患者達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個月後疾病進展（PD）；難治：治療失敗（未獲PR）或最後1次化療後<6個月PD。複發、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線治療，在選擇治療方案時除考慮患者的年齡、體能狀態及遺傳學等預後因素外，應同時綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續緩解時間）及耐受性等因素。
1．含氟達拉濱方案誘導持續緩解<2~3年或難治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者：
（1）身體狀態良好的患者：優先推薦：①臨床試驗；②伊布替尼。其他推薦：①HDMP±RTX；②調整的HyperCVAD±RTX；③FC±RTX；④苯達莫司汀±RTX；⑤來那度胺±RTX；⑥奧沙利鉑+氟達拉濱+阿糖胞苷±RTX（OFAR）。如果獲得緩解可以考慮行allo-HSCT。
（2）身體狀態欠佳的患者：優先推薦：①臨床試驗；②伊布替尼。其他推薦：①HDMP±RTX；②苯達莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③來那度胺±RTX。2．持續緩解≥2~3年且無del（17p）/TP53基因突變患者：
（1）身體狀態良好的患者：優先推薦：①重複一線治療方案；②伊布替尼。其他推薦：①FC±RTX；②苯達莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④OFAR；⑤來那度胺±RTX。
（2）身體狀態欠佳的患者：優先推薦：①伊布替尼；②重複一線治療方案。其他推薦：①苯丁酸氮芥±RTX；②苯達莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③HDMP±RTX；④來那度胺±RTX。（五）維持治療
1．一線治療後維持：
結合微小殘留病（MRD）評估和分子遺傳學特徵進行維持治療，對於血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV基因無突變狀態或del（17p）/TP53基因突變的患者，可考慮使用來那度胺進行維持治療。原來使用伊布替尼治療者，持續伊布替尼治療。。2．二線治療後維持：
取得CR或PR後，使用來那度胺進行維持治療；原來使用伊布替尼治療者，持續伊布替尼治療。
（六）新葯治療與新療法
歐美國家針對CLL的治療藥物開發獲得快速發展，伊布替尼已經在國內上市，在國外上市的藥物包括Obinutuzumab、奧法木單抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2抑製劑Venetoclax等。此外，CAR-T細胞免疫療法在臨床試驗中顯示出一定的療效。
（七）造血乾細胞移植
auto-HSCT有可能改善患者的無進展生存（PFS），但並不延長總生存（OS）期，不推薦採用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治癒手段，但由於CLL主要為老年患者，僅少數適合移植，近年來隨著小分子靶向藥物的使用，allo-HSCT的地位和使用時機有所變化。適應證：①一線治療難治或持續緩解<2~3年的複發患者或伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者；②Richter轉化患者。
（八）組織學轉化或進展
對於臨床上疑有轉化的患者，應儘可能進行淋巴結切除活檢明確診斷，當無法切除活檢時，可行粗針穿刺，結合免疫組化、流式細胞術等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用於指導活檢部位（攝取最高部位）。
組織學轉化在組織病理學上分為瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）與經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。對於前者，有條件的部門可進行CLL和轉化後組織的IGHV基因測序以明確兩者是否為同一克隆起源。
組織學進展包括：①加速期CLL：增殖中心擴張或融合（>20倍高倍視野的寬度）且Ki-67>40%或每個增殖中心>2.4個有絲分裂象；②CLL伴幼稚淋巴細胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴細胞比例增加（>10%~55%）。
治療前除進行常規CLL治療前評估外，還需要進行PET-CT檢查或增強CT檢查。
1．Richter綜合征：
對於Richter綜合征患者，需根據轉化的組織學類型以及是否為克隆相關決定治療方案。
（1）克隆無關的DLBCL：參照DLBCL進行治療。
（2）克隆相關的DLBCL或不明克隆起源：可選用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得緩解，儘可能進行allo-HSCT，否則參照難治複發DLBCL治療方案。
（3）cHL：參考cHL治療方案。
2．CLL/PL或加速期CLL：
CLL/PL或加速期CLL不同於Richter綜合征，但預後較差，迄今為止最佳的治療方案尚不明確。臨床實踐中，參照CLL治療方案。
（九）支持治療
1．感染預防：
對於反覆感染且IgG<5 g/L的CLL患者，需進行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）使IgG≥5 g/L。
2．HBV再激活：
參照《中國淋巴瘤合併HBV感染患者管理專家共識》進行預防和治療。
3．免疫性血細胞減少：
（1）激素是一線治療。激素無效的患者可選擇行IVIG、RTX、環孢素A及脾切除等治療。
（2）對於氟達拉濱相關的自身免疫性溶血，應停止使用並避免再次使用。
4．腫瘤溶解綜合征（TLS）：
對於TLS發生風險較高的患者，應密切監測相關血液指標（鉀、尿酸、鈣、磷及LDH等），同時進行充足的水化鹼化。
療效標準
在CLL患者的治療中應定期進行療效評估，誘導治療通常以6個療程為宜，建議治療3~4個療程時進行中期療效評估，療效標準見表3。CR：達到表3所有標準，無疾病相關癥狀；不完全CR（CRi）：除骨髓造血未恢復正常外，其他符合CR標準；PR：至少達到2個A組標準+1個B組標準；疾病穩定（SD）：疾病無進展同時不能達到PR；PD：達到任何1個A組或B組標準；複發：患者達到CR或PR，≥6個月後PD；難治：治療失敗（未獲CR或PR）或最後1次化療後<6個月PD；伴有淋巴細胞增高的PR（PR-L）：B細胞受體（BCR）信號通路的小分子抑製劑如BTK抑製劑伊布替尼和PI3Kδ抑製劑艾代拉利司治療後出現短暫淋巴細胞增高，淋巴結、脾臟縮小，淋巴細胞增高在最初幾周出現，並會持續數月，此時單純的淋巴細胞增高不作為疾病進展；MRD陰性：多色流式細胞術檢測殘存白血病細胞<1×10-4。
| A組：評價腫瘤負荷 | |||||
| 淋巴結腫大 | 無>1.5 cm | 縮小≥50% | 縮小≥50% | 增大≥50% | |
| 肝臟腫大 | 無 | 縮小≥50% | 縮小≥50% | 增大≥50% | |
| 脾臟腫大 | 無 | 縮小≥50% | 縮小≥50% | 增大≥50% | |
| 骨髓 | 增生正常，淋巴細胞比例<30%，無B細胞性淋巴小結；骨髓增生低下則為CR伴骨髓造血不完全恢復 | 骨髓浸潤較基線降低≥50%，或出現B細胞性淋巴小結 | 骨髓浸潤較基線降低≥50%，或出現B細胞性淋巴小結 | ||
| ALC | <4×109/L | 較基線降低≥50% | 淋巴細胞升高或較基線下降≥50% | 較基線升高≥50% | |
| B組：評價骨髓造血功能 | |||||
| PLT（不使用生長因子） | >100×109/L | >100×109/L或較基線升高≥50% | >100 × 109/L或較基線升高≥50% | CLL本病所致下降≥50% | |
| HGB（無輸血、不使用生長因子） | >110 g/L | >110 g/L或較基線升高≥50% | >110 g/L或較基線升高≥50% | CLL本病所致下降>20 g/L | |
| ANC（不使用生長因子） | >1.5×109/L | >1.5 × 109/L或較基線升高>50% | >1.5 × 109/L或較基線升高>50% | ||
註：ALC：外周血淋巴細胞絕對值；ANC：外周血中性粒細胞絕對值；CR：完全緩解；PR：部分緩解；PR-L：伴有淋巴細胞增高的PR；PD：疾病進展
隨訪
完成誘導治療（一般6個療程）達CR或PR的患者，應該定期進行隨訪，包括每3個月血細胞計數及肝、脾、淋巴結觸診檢查等。應該特別注意免疫性血細胞減少症（AIHA、ITP）、繼發惡性腫瘤（包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤等）的出現。
參加指南修訂的專家（按姓氏拚音排列）：白海（蘭州軍區總醫院）；白鷗（吉林大學第一醫院）；蔡真（浙江大學醫學院附屬第一醫院）；陳潔平（陸軍軍醫大學西南醫院）；陳協群（空軍軍醫大學西京醫院）；范磊（（南京醫科大學第一附屬醫院）；方美雲（大連醫科大學附屬第一醫院）；馮茹（南方醫科大學附屬南方醫院）；高春記（解放軍總醫院）；侯健（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）；胡建達（福建醫科大學附屬協和醫院）；胡豫（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）；紀春岩（山東大學齊魯醫院）；黃海雯（蘇州大學附屬第一醫院）；江倩（北京大學人民醫院）；江明（新疆醫科大學第一附屬醫院）；金潔（浙江大學醫學院附屬第一醫院）；李菲（南昌大學第一附屬醫院）；李建勇（南京醫科大學第一附屬醫院）；李軍民（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）；李增軍（中國醫學科學院血液病醫院）；劉霆（四川大學華西醫院）；劉卓剛（中國醫科大學附屬盛京醫院）；羅建民（河北醫科大學第二醫院）；羅軍（廣西醫科大學附屬第一醫院）；馬軍（哈爾濱血液腫瘤研究所）；邱錄貴（中國醫學科學院血液病醫院）；任漢雲（北京大學第一醫院）；汝昆（中國醫學科學院血液病醫院）；宋永平（河南省腫瘤醫院）；孫自敏（安徽省立醫院）；王建祥（中國醫學科學院血液病醫院）；王季石（貴州醫科大學第一附屬醫院）；王欣（山東省立醫院）；吳德沛（蘇州大學附屬第一醫院）；徐兵（廈門大學附屬第一醫院）；徐衛（南京醫科大學第一附屬醫院）；楊林花（山西醫科大學第二醫院）；楊申淼（北京大學人民醫院血液病研究所）；曾慶曙（安徽醫科大學第一附屬醫院）；張廣森（中南大學湘雅二醫院）；張翼鷟（天津醫科大學腫瘤醫院）；鍾立業（廣東省人民醫院）；張曦（陸軍軍醫大學新橋醫院）；周道斌（中國醫學科學院北京協和醫院）；周劍峰（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）；朱尊民（河南省人民醫院）
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室