伊布替尼聯合CAR-T療法 用於白血病治療 反應率高達83%

作者：漢鼎好醫友

根據近日舉辦的15屆國際惡性淋巴瘤會議(2019 ICML)上的一項結果，對BTK抑製劑伊布替尼(Imbruvica)無效或不耐受的高危複發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者可從靶向CD19的CAR-T療法+伊布替尼中獲益。

結果顯示，在CAR-T細胞治療並同時服用伊布替尼4周後，18名可評估患者的應答率較高。

客觀緩解率(ORR)為83%，其中骨髓完全緩解(CRi)4例(22%)，部分緩解(PR)11例(61%)。在未同時接受伊布替尼治療的患者中，ORR為65%。

無患者病情穩定，3名(17%)患者病情進展。在骨髓反應方面，根據流動式細胞光度法檢測，13名(72%)患者未檢測到疾病;根據IgH測序法未檢測到疾病的患者則為11名(61%)。

主要研究作者、Fred Hutchinson癌症研究中心臨床研究部高級研究員Jordan S. Gauthier在會上討論了由伊布替尼治療失敗或複雜核型(CKT)導致的高危CLL患者未被滿足的治療需求。該亞組患者的通常預後不佳，生存率低。

他解釋說：「我們以前報導過，CD19-CAR-T細胞療法可能會給既往伊布替尼治療失敗的複發/難治性CLL患者帶來持久反應。不過臨床前研究表明，伊布替尼可提高CAR-T細胞細胞的抗腫瘤療效，減少細胞因子釋放綜合征(CRS)。」

因此，在這項代號為NCT01865617的I/II期臨床試驗中，Gauthier及其同事探討了使用CD19-CAR-T細胞療法同時給予伊布替尼的安全性和有效性。試驗納入19例高危的複發/難治性CLL患者，這些患者在首次緩解後接受或者不符合包括嘌呤類似物和CD20靶向抗體的化療免疫治療，且對伊布替尼無反應或進展。

在基線人口統計數據中，Gauthier強調89%的患者具有高風險的細胞遺傳學，包括74%的del(17p)和74%的CKT。患者接受既往治療的中位次數為5(1-10之間)，例如服用venetoclax (Venclexta，58%)和idelalisib(Zydelig，21%)。其中10%患者對伊布替尼不耐受。所有患者年齡中位數為65歲(40-71歲)，ECOG表現狀態均為0或1，63%為男性。所有患者在進入研究前均未接受伊布替尼治療。

在同時使用伊布替尼的隊列中，患者在白細胞增多前至少2周時間開始每天給予伊布替尼420毫克，直到淋巴結衰竭。這時患者輸注2×105或2×106/kg CD4+和CD8+ CD19-CAR-T細胞並接受淋巴衰竭化療。CAR-T細胞輸注後再持續3個月的伊布替尼治療。

該組大多數患者(68%)耐受伊布替尼，並按計劃持續治療。然而，7例患者因疾病進展、血小板減少、CRS期間血管內凝血或微栓子中風而中斷伊布替尼治療或降低劑量。2例患者出現CAR-T細胞相關毒性。一名患者在輸注4天后死亡。

中位隨訪12個月(4-17之間)時，有反應的患者在第28天出現持久反應;1年OS率為72%，1年PFS率為46%。在第28天通過IgH測序獲得最小殘留疾病(MRD)的患者中，1年的OS和PFS率分別為86%和59%。

該研究還包括24例高風險的複發/難治性CLL患者，在伊布替尼初始治療後檢測到疾病時接受2×106/kg CAR-T細胞輸注，但後續不再服用伊布替尼。對2個隊列的回顧性比較表明，無論是任何等級的CRS(74%和92%)、嚴重CRS(0%和25%)還是3級以上的細胞毒性(26%和29%)，無伊布替尼組的發生率都更高。

兩個隊列各有1名患者死亡。伊布替尼組的患者在第4天死亡，該患者具有心臟病史和2級CRS;無伊布替尼組的患者在第11天死亡，死因是CRS和神經毒性。

伊布替尼和非伊布替尼組的進一步比較顯示，CAR-T細胞輸注後4周內兩組反應率都很高(83%和65%)，根據流動式細胞光度法檢測，骨髓反應率差別不大(72%和74%)，IgH測序法檢測的骨髓反應率分別為85%和50%。節點CR/PR為71%和64%，Lugano標準PET CR/PR為80%和69%。

「在難治性CLL患者中，CD19-CAR-T細胞療法和伊布替尼可帶來高反應率，並且無嚴重的CRS。這種治療方案對大多數患者來說都是可行的。」Gauthier評論道。

參考資料：

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