這些新發現可能降低肺癌患者的死亡風險 | 一周資訊

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肺癌治療最新進展，了解一下~

01

晚期肺癌女性，補充雌激素可以延長生存？

• 絕經後補充雌激素與肺癌生存改善相關；

• 雌激素也與骨骼相關事件發病率輕度下降相關；

• 雌激素與血栓形成或腦血管事件不相關；

• 較高的雌激素水準或可解釋女性肺癌患者生存時間長於男性的原因。

女性肺癌患者的生存情況通常好於男性，然而其中原因尚不清楚。有學者假設雌激素可能改善生存，但關於雌激素如何影響肺癌生存的研究並不多，而且結果也比較混亂。近日，來自哥倫比亞大學內科和外科醫學院以及歐文醫學中心的研究人員在III期或IV期非小細胞肺癌（NSCLC）女性中進行了一項回顧性隊列研究，進一步探討了雌激素和肺癌生存之間的關聯^[1]。

研究結果表明，III-IV期NSCLC女性患者在癌症診斷前6個月使用雌激素單葯治療（EM）與癌症特異性生存和總生存期（OS）顯著改善相關，並且可以降低骨骼相關事件風險。

該研究發表在Lung Cancer雜誌。

研究人員採用SEER-Medicare資料庫，識別了6958名年齡≥65歲的III期或IV期NSCLC女性患者，其中283名使用EM，6675名沒有使用EM。

EM定義為在NSCLC診斷前6個月至少使用一種雌激素，但沒有使用任何孕激素。

中位隨訪時間對EM組患者為46.5個月，對非EM組患者為49.5個月。Kaplan-Meier分析發現，EM組患者的中位OS明顯長於非EM組患者（8.2個月 vs. 6.2個月；P=0.004）；癌症特異性生存也獲得類似結果。

在按照1:4的傾向匹配隊列中，EM組（n=279）和非EM組（n=1116）患者的中位隨訪時間分別為46.5個月和50.6個月；同樣，EM組患者的中位OS顯著長於非EM組患者（8.0個月 vs. 6.4個月；P=0.02）。

對匹配隊列的多變數Cox回歸分析顯示，EM與OS顯著相關（HR 0.84；95% CI 0.73-0.97），與癌症特異性生存亦相關（HR 0.83；95% CI 0.71-0.97）。

圖1 總人群和傾向評分匹配亞組人群的OS的Kaplan-Meier分析結果

而且，系統性EM還可以顯著降低骨骼相關事件風險20%（HR 0.80；95% CI 0.65-0.98；P=0.03）。不過，EM對血栓栓塞事件、心肌梗死和腦血管事件的發生率沒有影響。

研究人員還使用多變數Cox回歸模型進行了探索性分析，發現聯合使用雌激素和孕激素能夠顯著延長OS（HR 0.84；95% CI 0.71 - 0.99；P=0.04），但對癌症特異性生存沒有影響（HR 0.91；95% CI 0.77 - 1.09；P=0.30）。

不過雌激素改善肺癌生存的潛在機制尚未明了。而且，該研究也存在一些局限性。首先選擇偏倚可能混淆結果，該研究所採用的SEER資料庫並沒有記錄患者的身體狀態、吸煙情況、腫瘤分子標誌物表型等潛在混雜因子的情況；其次，該研究無法確認EM治療的依從性，也不能評估雌激素對生存的劑量效應關係；最後，研究隊列僅包括的≥65歲患者，並沒有包含年輕患者。

02

EGFR-TKI聯合化療：顯著延長EGFR突變豐度低的晚期NSCLC患者生存

• 回顧性分析EGFR突變豐度低的晚期NSCLC患者；

• EGFR-TKI聯合化療相比單用TKI具有生存優勢；

• EGFR-TKI聯合化療的耐受良好。

河南省腫瘤醫院馬智勇教授等研究發現，與單用表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）相比，EGFR-TKI聯合化療可顯著改善EGFR突變豐度低的晚期NSCLC患者的無進展生存期（PFS）和OS。雖然聯合治療會增加不良反應發生率，但所有不良反應都在預期之內且可以耐受^[2]。該研究發表在Lung Cancer雜誌。

在臨床實踐中，有20%-30%的EGFR敏感突變的NSCLC患者對EGFR-TKI無應答或發生早期耐葯。雖然有研究提示，EGFR突變的豐度對於治療結果有影響，但並沒有研究進行詳細探討。

在本研究中，研究人員回顧性分析了76名EGFR突變豐度低的晚期NSCLC患者的臨床數據。其中25名為E19 del突變，52名為E21 L858R突變。

將患者分為聯合治療組（n=34）和單葯治療組（n=42）。聯合治療組患者接受EGFR-TKI加含鉑化療方案；在化療結束後，每日使用EGFR-TKI。單葯治療組每日接受EGFR-TKI治療。

分析發現，聯合治療組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為55.9%和88.2%，單葯治療組分別為40.5%和76.2%；兩組客觀緩解率和疾病控制率均無顯著差異。

聯合治療組的中位PFS為7.9個月（95% CI 5.73–10.07），顯著優於單葯治療組的5.9月（95% CI 4.99–6.81），P=0.015。

圖2 兩組患者的PFS

亞組分析中，對於E21 L858R突變患者，聯合治療組PFS顯著長於單葯治療組（7.2個月 vs. 5.8個月；P=0.013）；但對於E19 del突變患者，兩組的PFS無顯著差異（11.5個月 vs. 7.4個月；P=0.171）。

圖3 不同EGFR突變亞組患者的PFS

同樣，聯合治療組（25.8個月；95% CI 16.27–35.33）的OS也明顯長於單葯治療組（19.8個月；95% CI 18.60–21.00），P=0.047。

圖4 兩組患者的OS

亞組分析也獲得與PFS類似的結果：聯合治療組E21 L858R突變患者的OS更長（22.0個月 vs. 18.7個月；P=0.024），但E19 del突變患者的OS組間無差異（29.0個月 vs. 27.4個月；P=0.133）

圖5 不同EGFR突變亞組患者的OS

多變數分析發現，治療方案、突變位點、腦轉移和肝轉移均與OS顯著相關。

• 與EGFR-TKI單葯治療組相比，聯合治療組患者的死亡風險降低58.3%（HR = 0.417; 95% CI 0.243-0.716;P = 0.002）；

  
  

• E21 L858R突變患者相比E19 del突變患者的死亡風險升高近7倍（HR = 7.793; 95% CI 3.844–15.798; P = 0.000）；

  
  

• 腦轉移患者相比無腦轉移患者的死亡風險升高近4倍（HR = 4.717; 95% CI 2.451–9.091; P = 0.000）；

  
  

• 而肝轉移患者相比無肝轉移患者的死亡風險升高近2倍（HR = 2.747; 95% CI 1.481–5.102; P = 0.001）。

本研究中未發生非預期的不良事件。對於非血液學不良事件，聯合治療組的肝酶升高發生率高於單葯治療組（76.5% vs. 50%, P = 0.018）；但兩組III-IV級肝酶升高發生率無顯著差異（11.8% vs. 9.5%, P = 0.519）。而且經臨床乾預所有病例的肝功能均恢復正常。此外，聯合治療組的噁心、嘔吐和疲勞發生率也顯著高於單葯治療組。

對於血液學不良事件，聯合治療組的中性粒細胞減少症、貧血和血小板減少症也明顯高於單葯治療組。

研究人員表示，該研究為EGFR突變豐度低的晚期NSCLC患者提供了一種更為有效的治療選擇。不過，尚需大規模、隨機、對照、前瞻性研究來進一步驗證該結果。

03

IDO1/PD –L1共同表達或為肺鱗癌患者免疫治療重要靶點

• 肺鱗癌患者IDO1表達與PD-L1表達顯著相關；

• IDO1/PD –L1共同表達與高TIL顯著相關；

• IDO1/PD –L1共同表達患者的Ki-67指數明顯更高；

• IDO1/PD –L1共同表達與較短的OS顯著相關。

來自日本九州大學的Kazuki Takada等在Lung Cancer上發表的一項研究表明，吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）表達與程式細胞死亡配體（PD-L1）表達密切相關，而且兩者共同表達可能是肺鱗癌免疫治療的重要靶點^[3]。

PD-L1大家應該都很熟悉了，這裡就不再贅述，所以我們先來了解下什麼是IDO1。

IDO1是一種催化細胞生存必需的氨基酸色氨酸循犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。在正常組織中，IDO1在胎盤和肺的內皮細胞、女性生殖道的上皮細胞和炎症性病變中表達；在腫瘤微環境中，抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞）以及暴露於干擾素-γ和其他促炎刺激的腫瘤細胞，也會表達IDO1。

IDO1在免疫耐受中起重要作用。它誘導細胞毒性T細胞的功能障礙和凋亡，將幼稚型T細胞轉化為調節性T細胞，通過消耗色氨酸和生成犬尿氨酸來損傷自然殺傷T細胞的功能，導致癌症免疫抑製狀態。

因此，IDO1是一種潛在的免疫治療靶點，而IDO1抑製劑和抗PD-1/PD-L1藥物聯合治療可能是一種有效的治療選擇。闡明在NSCLC中與IDO1/PD-L1共同表達相關的臨床和病理特徵可能為聯合治療提供有效策略。

在本研究中，研究人員採用免疫組化法評價了202例切除術後原發性肺鱗癌患者中IDO1、PD-L1、Ki-67、CD3、CD4和CD8的表達水準。

結果發現，在202例患者中，有176例（87.1%）患者IDO1表達陽性，106例（52.5%）患者PD-L1表達陽性，且有99例（49.0%）共同表達IDO1/PD –L1蛋白。

Fisher』s精確試驗顯示，IDO1與PD-L1腫瘤比例評分（TPS）顯著相關（P=0.0011）。所有高PD-L1表達（PD-L1 TPS≥50%）的患者IDO1均為陽性；80.2%的PD-L1表達陰性（PD-L1 TPS<1%）患者的IDO1表達陽性。

Kaplan–Meier曲線分析顯示，切除術後IDO1表達陰性和陽性患者之間的OS無顯著差異，但PD-L1表達者較未表達者的OS明顯更短，IDO1/PD –L1共同表達者也較無共同表達者的OS明顯更短。

研究者還分析了IDO1/PD –L1共同表達與Ki-67標記指數之間的關聯，後者是用於評價腫瘤細胞增殖能力的指標。結果發現，IDO1/PD –L1共同表達者的Ki-67標記指數為25.2，明顯高於非共同表達者的15.2。

由於腫瘤區域內IDO1和PD-L1免疫反應性存在異質性，而局部腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）密度會在很大程度上影響IDO1和PD-L1表達水準的差異。因此，研究人員通過CD3、CD4和CD8免疫組化染色，分析了IDO1/PD –L1共同表達與TIL之間的關係。

結果發現，IDO1陰性和PD-L1陰性患者的淋巴細胞浸潤水準較低，而IDO1陽性和PD-L1陽性患者的淋巴細胞浸潤水準相對較高。而且，IDO1/PD –L1共同表達也與高CD3、CD4和CD8高表達顯著相關。

總而言之，IDO1/PD –L1共同表達可能是肺鱗癌免疫治療的重要靶點，不過IDO1抑製劑和PD-1/PD-L1抑製劑聯合治療的療效如何，還需更多臨床試驗來闡明。

參考文獻

[1] Heilbroner SP, Xanthopoulos EP, Buono D, et al. Impact of estrogen monotherapy on survival in women with stage III-IV non-small cell lung cancer. Lung Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.021

[2] Yan X, Wang H, Li P, et al. Efficacy of first-line treatment with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) alone or in combination with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with low-abundance mutation. Lung Cancer 128 (2019) 6–12. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.007

[3] Takada K, Kohashi K, Shimokawa M, et al. Co-expression of IDO1 and PD-L1 in lung squamous cell carcinoma: Potential targets of novel combination therapy. Lung Cancer 128 (2019) 26–32. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.008