「類器官」幫助卵巢癌患者找到最佳治療

卵巢癌是惡性度較高的女性腫瘤，其中一種類型叫低分化漿液腺癌，惡性程度尤其高。BRCA1、BRCA2基因突變引起的遺傳性卵巢癌即為這種類型。在本研究中，美國著名Dana-Farber癌症中心科學家利用22位低分化漿液腺癌患者的腫瘤，成功建立了33株卵巢癌類器官。卵巢癌類器官與原腫瘤相比，不僅腫瘤細胞形態完全一致，而且98%以上的基因突變也一致，表明類器官能夠很好的保持腫瘤的特性。

圖1.卵巢癌基因損傷及同源重組標誌物

圖1.卵巢癌基因損傷及同源重組標誌物在類器官中的表達。

BRCA1、BRCA2基因突變是卵巢癌中的標誌性突變。一方面，這些突變能夠遺傳給後代，造成後代高發腫瘤；另一方面，臨床上有一種藥物專門靶向BRCA1、BRCA2突變來治療腫瘤，這個葯就是PARP抑製劑奧拉帕尼。儘管PARP抑製劑專門為BRCA1、BRCA2突變腫瘤設計，但其治療效果差強人意。事實上，本研究中的22位卵巢癌患者僅2例對奧拉帕尼敏感。Dana-Farber的科學家門利用卵巢癌類器官揭示了其中的原因，並找到了潛在的解決方案。

BRCA1、BRCA2基因參與細胞染色體的「同源重組」，當他們突變後細胞理應發生同源重組異常，並且對PARP抑製劑奧拉帕尼敏感，然而事實卻恰恰相反。研究者通過組學分析和實驗研究發現，這些發生突變的個體同源重組功能依然正常。這一發現與傳統觀點矛盾，表明其他分子機制讓同源重組功能恢復。

圖2.卵巢癌類器官與原腫瘤比較

圖2.卵巢癌類器官與原腫瘤基因突變及複製叉功能情況。

除了PARP抑製劑外，研究者還探索了CHK1/ATR抑製劑等對BRCA1/BRCA2突變卵巢癌類器官的治療效應。這些藥物的作用依賴細胞中的「複製叉」。研究者發現，細胞「複製叉」功能異常的卵巢癌類器官對這些化療藥物敏感。

總結

本研究是目前利用類器官探索腫瘤個體化治療最為深入的研究之一，既反映了腫瘤基因組的複雜性，又證實了類器官在研究複雜腫瘤中發揮著不可替代的作用。通過本研究可以發現，單純基因測序並不能夠準確預測腫瘤對PARP抑製劑等的敏感性，基於類器官的功能性實驗能夠提供更加直接和準確的藥物敏感性證據。把類器官葯敏試驗結合高通量測序，能夠給病人帶來最大獲益。

Reference

Hill S, et.al., Prediction of DNA Repair Inhibitor Response in Short Term Patient-Derived Ovarian Cancer Organoids. Cancer Discovery, 2018.