卵巢癌患者注意了！顯著延長PFS，PARP抑製劑成卵巢癌剋星

卵巢癌是常見的女性生殖器腫瘤，死亡率居於婦科惡性腫瘤之首。

數據顯示，全球每年卵巢癌發病約20萬例次，佔女性惡性腫瘤近13.3%。在美國，每年有2.2萬餘例卵巢癌新發病例，1.4萬餘例死亡病例。在中國，卵巢癌的發病率僅次於子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，每年新發卵巢癌患者大約5萬，去世約2.2萬。

由於卵巢體積較小，且位於盆腔深處，導致早期卵巢癌診斷困難，約75%以上患者確診後即為晚期，常規的手術聯合輔助化療無法顯著改善卵巢癌患者的預後。近年來，分子靶向治療作為卵巢癌治療的新方式，獲得了多項突破性研究成果，其中，PARP（二磷酸腺苷核糖多聚酶）抑製劑可以說為卵巢癌的靶向治療帶來了新的曙光。

PARP抑製劑通過抑製腫瘤細胞DNA損傷修復，造成DNA損傷累積，最終殺死癌細胞。在乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）/BRCA2突變的卵巢癌患者中，PARP抑製劑和BRCA突變產生的合成致死效應為抗癌藥物的研發提供了新的方向。

PARP抑製劑在BRCA1/2突變卵巢癌中的作用機制

1、腫瘤細胞的損傷與修復

腫瘤細胞具有不穩定性，其中DNA複製出現錯誤，以及放療、化療對腫瘤細胞DNA的損傷，均可激活腫瘤細胞DNA的損傷修復，主要包括單鏈損傷修復（SSBR）和雙鏈損傷修復（DSBR）。在修復過程中，腫瘤細胞DNA修復酶通常是過度表達的，這也是腫瘤難治的原因之一，因此阻斷DNA修復通路是腫瘤治療的一種重要途徑。

2、BRCA1/2突變對細胞損傷的影響

數據顯示，遺傳性卵巢癌佔10%～15%，其中此類患者中65%～85%發病與易感基因BRCA1和BRCA2突變有關。細胞中BRCA1和BRCA2基因調控的蛋白產物在雙鏈損傷修復中通過同源重組機制起作用。而有突變的BRCA1/2的蛋白無法將DNA重組酶定位到受損的DNA，導致同源重組缺陷。

3、PARP抑製劑對腫瘤細胞的合成致死作用

PARP是一種廣泛存在於真核細胞中的多功能蛋白質翻譯後修飾酶，其蛋白家族包括17種酶，涉及正常細胞動態平衡，如DNA轉錄、細胞周期調節和DNA修復。PARP抑製劑對BRCA突變的癌細胞具有較高選擇性的殺傷力，且不對正常細胞產生影響。進一步研究表明，PARP抑製劑可能通過合成致死作用，使基因組不穩定而導致腫瘤細胞死亡而發揮抗腫瘤活性。研究還發現，PARP抑製劑有抗血管生成的作用，在體內阻止新生血管的生成，通過一直新的血管網路的形成來阻止細胞發生遷移。

4、PARP抑製劑對放化療的增敏作用

化療藥物（如DNA烷化劑、拓撲異構酶I抑製劑）和放療都是通過直接或間接攻擊DNA，造成DNA損傷，從而對腫瘤細胞產生殺傷作用。PARP抑製劑通過抑製腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發生凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，還可通過減少化療用藥或放射劑量，以降低不良反應。

PARP抑製劑的應用進展

目前全球範圍內，已有3種PARP抑製劑獲批用於鉑敏感複發的卵巢癌患者維持治療。

1、奧拉帕利（Olaparib）

奧拉帕利可以說是目前治療卵巢癌的明星藥品，其先後在美國、日本成功獲批後，2018年8月24日，中國葯監局批準奧拉帕利正式上市，成為中國上市的第一個卵巢癌靶向新葯。

奧拉帕利在晚期卵巢癌的治療上取得了非常好的治療效果，從臨床數據可以看出，在卵巢癌的臨床試驗中，奧拉帕利用於那些因為鉑類化療失敗而複發BRCA基因突變的卵巢癌患者，與使用安慰劑的患者（生存期只有5.5個月）相比，使用奧拉帕利的患者生存期達到30.2個月，死亡風險降低70%，一部分晚期卵巢癌患者依靠奧拉帕利多活了兩年多。

2、魯卡帕利（Rucaparib）

魯卡帕利是第二款獲批上市的PARP抑製劑，共獲批了兩個適應症。

2016年12月，美國FDA加速批準魯卡帕利用於治療攜帶BRCA突變的既往至少二線化療失敗的晚期卵巢癌患者。獲批的原因是接受魯卡帕利治療的患者，有 54% 的人腫瘤完全消失或部分縮小30%以上，這種緩解平均持續了 9.2 個月。

2018年4月，FDA批準魯卡帕利用於對鉑類藥物化療有應答的複發性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態。獲批的原因是與化療相比，魯卡帕利將患者的無進展生存期提高了一倍（10.8個月vs 5.4個月），將疾病進展或死亡風險降低了64％。

3、尼拉帕利（Niraparib）

尼拉帕利是第三款獲批上市的PARP抑製劑，獲批了一個適應症。

2017年3月，FDA批準尼拉帕利用於對鉑類藥物化療有應答的複發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的二線維持治療，且不考慮BRCA突變狀態。

獲批的原因是在BRCA突變患者中，與化療相比，尼拉帕利將患者的疾病進展或死亡風險降低了73%，PFS（無進展生存期）延長到近4倍（21個月 vs 5.5個月）；在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優勢（9.3個月 vs 3.9個月）。尼拉帕利是首個無需BRCA突變檢測，就可用於治療的PARP抑製劑。

值得一提的是，2018年10月22日，尼拉帕利已在香港獲批，用於含鉑化療後出現緩解的卵巢癌患者，作為防止病情惡化的維持治療。

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