PARP抑製劑腫瘤研發最新進展 亞洲市場潛力巨大

文丨April

PARP，多聚ADP核糖多聚酶，在修復DNA單鏈斷裂（SSBs）中起主要作用，BRCA1或BRCA2兩個抑癌基因會使DNA雙鏈同源重組修復（HRD），這是腫瘤細胞具有兩種DNA損傷修復能力。 攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的癌症患者體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑製劑尤其敏感。合成致死簡單來講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時發生變化時會導致細胞死亡，而這兩種基因或蛋白中如果只有一種異常則不會導致細胞死亡。

PARP酶在1963年首次被發現，接著發現BRCA1和BRCA2胚系突變能增加乳腺和卵巢癌的風險，直到2005年才確認BRCA1和BRCA2的突變對PARP抑製敏感性起重要作用。

首個進入臨床試驗的PARP抑製劑是輝瑞的AG014699，後來該葯賣給了Clovis Oncology，即為現在的Rucaparib。賽諾菲的iniparib在2011年進行了三陰乳腺癌III期臨床試驗，2013年鱗狀NSCLCIII期臨床和鉑耐葯卵巢癌II期臨床陸續失敗後宣布放棄開發。對PARP機制的質疑也隨之出現，直到2012年的一個研究顯示iniparib在臨床劑量不能抑製PARP，抑製活性比其他PARP抑製劑低約1000倍，和沒顯示靶點相關毒性，如骨髓抑製等，對機制的質疑才散去。

PARP抑製劑上市

Lynparza(Olaparib)作為首個上市的PARP抑製劑改變了一直以鉑類和紫杉醇為主化療法方案格局，特別是在BRCA胚系突變人群。同時，作為目前唯一在日本和中國批準的PARP抑製劑，在亞洲市場機會領先。

Rubraca (Rucaparib)相對於另外兩個抑製劑療效相當，安全性也沒有特別突出，最大的市場機會在單藥用於乳腺癌單葯。

Zejula (Niraparib)是首個被批準無需BRCA突變，用於經鉑類化療後腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應）的成人複發性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌的維持治療，這也是擴寬PARP抑製劑有效性的重要一步，但骨髓抑製毒性較另外兩個抑製劑更大。

晚期PARP抑製劑研發

在處於晚期臨床的PARP酶抑製劑中，輝瑞的talazoparib 和百濟神州的pamiparib含有PARP捕獲機制，PARP抑製劑能夠結合到PARP1（和/或PARP2）的NAD＋結合口袋，造成構象異構，穩定了DNA-PARP的可逆解離，這個過程被稱為DNA-PARP複合物的「捕獲（trapping）」，相對於單純抑製PARP的催化活性，含有PARP捕獲機制的抑製劑會具有更高的有效性。

繼續探索更多適應症

2017年PARP抑製劑主要適應症在主要國家患病人數

BRCA1和BRCA2基因異常的女性一生患有卵巢癌的風險高達40%(BRCA1)或是20%(BRCA2)。BRCA1/BRCA2 突變在乳腺癌中佔2-3%，在三陰乳腺癌中佔超過10%，HER2-和三陰乳腺癌一直以來除了化療並無更好的選擇。儘管攝護腺癌是高度異質性，目前藥物治療方法還主要是激素療法，沒有分子或生物標記物相關的治療，15-20%的轉移性攝護腺癌有DNA修復缺陷，意味著可能會對PARP抑製敏感。

早期認為PARP抑製劑最好的生物標記物是胚系或體系BRCA突變，隨著研究繼續，同源重組缺陷有可能產生合成致死效應，誘導腫瘤細胞凋亡，這其中除了BRCA1/2, 還包括重要蛋白基因的突變，包括RAD51C, PALB2，FANCD2等，還有雜合性缺失（LOH）型同源重組缺陷，但目前還沒能辨識出突變基因。

乳腺癌和卵巢癌相對於其他PARP抑製劑潛在適應症中比較市場較小，胃癌，攝護腺癌等潛在人群市場更大，但也有可能受特殊基因型限制，比如家族性BRCA1/2 胚系突變胰腺癌就較為罕見，僅佔胰腺癌人群的5%，但若能發現其他類似相關同源重組修復突變基因，也許人群還能擴大。