腫瘤防禦系統有望徹底被瓦解！仁濟醫院團隊腫瘤免疫療法新發現登上《自然·化學生物學》

許傑課題組

國內腫瘤免疫療法創新研究傳喜訊！上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科許傑研究團隊揭示了腫瘤免疫治療的靶標程式性死亡配體-1（PD-L1）的調控機制，並設計了新的靶向方法。相關論文11月5日發表於《自然·化學生物學》。

目前研究者正在對靶向分子進行代謝和毒理試驗，該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從「腫瘤」城堡內部攻擊衛兵的「特洛伊木馬」，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防禦。該論文通訊作者是仁濟醫院消化科許傑，第一作者是上海交通大學醫學院博士研究生王煥彬。

許傑做了一個比喻：PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的「衛兵」；既往方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的「衛兵」（細胞內的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗；新的方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從城堡內部攻擊衛兵的「特洛伊木馬」，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防禦。

李楚舒繪製 HIP1R如特洛伊木馬般瓦解腫瘤細胞的"守衛"PD-L1

近年來癌症的免疫治療方法獲得高度關注，尤其是腫瘤免疫檢查點阻斷劑，該領域的兩位重要研究者詹姆士-艾利森和本庶佑還獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

腫瘤免疫檢查點阻斷劑例如抗程式性死亡-1（PD-1）受體及其程式性死亡配體（PD-L1）的抗體藥物，主要是通過克服患者體內的免疫抑製，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。美國食品和藥品監督管理局已批準了 PD-1 抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應用，目前PD-1 抗體藥物在我國也已獲批上市。

然而PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；而起初具有良好治療效果的患者，隨著藥物的長期使用也可能產生耐葯。

現有的抗體藥物能結合併阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但近期研究發現腫瘤細胞的PD-L1還存在於細胞內的循環內體、高爾基體和微囊泡上。癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。

許傑課題組通過腫瘤基因組學篩選發現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯，並通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的「回收站」進行徹底清除。失去了PD-L1的保護後，腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。研究者根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能靶向PD-L1至溶酶體降解，並促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

這項研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預後提供了非常有意義的參考和借鑒。

近年來，許傑課題組專註於研究腫瘤靶標的調控機制和乾預方法，在PD-1/PD-L1免疫檢查點通路、抑癌基因 p53通路的機制和靶向方面取得了一系列進展。

其相關研究發表在《自然化學生物學》《細胞化學生物學》《國家癌症研究院期刊》《消化道》《癌症研究》等重要國際期刊，並申請了多項國家發明專利。

作者：本報首席記者 唐聞佳 通訊員 葉佳琪 袁蕙芸

編輯：朱穎婕

責任編輯：張鵬

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