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靶向多肽有望用於腫瘤免疫治療

近日,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化所許傑課題組在《自然》子刊《自然生物醫學工程》上發表論文,報導了PD-L1棕櫚醯化修飾促進其表達的機制,通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量,並開發了可競爭抑製PD-L1棕櫚醯化的靶向多肽分子,為免疫檢查點抑製劑開發提供了新思路,該靶向多肽分子經過優化有望成為腫瘤免疫治療藥物。

免疫檢查點是分布於體內免疫系統中的抑製性信號通路,能夠調控免疫反應的強弱和持續時間,避免組織損傷並維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑製作用,特別是抑製T細胞的免疫應答,實現免疫逃逸。因此,抑製免疫檢查點可以激發免疫系統原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經被批準用於治療多種類型的惡性腫瘤。

然而,免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用後產生耐葯以及可發生嚴重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體,對PD-L1調控機制的深入研究將有助於改善治療效果。近年來的研究發現,PD-L1不僅表達在細胞表面,還存在於細胞內的高爾基體、循環內體以及微囊泡上;細胞內的PD-L1有促癌功能,並可重新被轉運到細胞表面。因此,旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質降解策略受到關注。

許傑課題組研究發現,PD-L1蛋白質可被DHHC3酶進行棕櫚醯化修飾,並減少其泛素化修飾和溶酶體降解。這種機制的闡明為PD-L1的抑製劑研髮帶來啟示。由於目前棕櫚醯化的小分子抑製劑缺少對DHHC酶的選擇性,因此許傑課題組進行了棕櫚醯化競爭性抑製劑的設計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定,所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾,從而減少對內源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑製劑的設計思路是切實有效的,並通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎上,今後還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾,以進一步提高其活性和穩定性,增強其成藥潛力。(特約記者袁蕙芸 通訊員葉佳琪)

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