新研究將腫瘤「衛兵」清除到「回收站」

本報訊（記者黃辛）上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科許傑團隊揭示了腫瘤免疫治療靶標PD-L1的調控機制，並設計了新的靶向方法。相關研究成果日前發表於《自然—化學生物學》。

「PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的衛兵（即細胞內的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗。」許傑說，現有的抗體藥物能夠結合併阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但有研究發現，腫瘤細胞的PD-L1還存在於細胞內的循環內體、高爾基體和微囊泡上。「癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。」

許傑團隊通過腫瘤基因組學篩選發現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯，並通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的「回收站」進行徹底清除。失去了PD-L1的保護後，腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。同時，研究人員根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，並促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從「腫瘤城堡」內部攻擊衛兵的「特洛伊木馬」，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防禦。

相關論文資訊：DOI：10.1038/s41589-018-0161-x