Science子刊：中科院科學家找到癌症免疫耐受新方法！

2018年諾貝爾生理學或醫學獎花落癌症免疫療法的先驅者美國James P Allison教授和本庶佑教授。其獲獎原因是發現了免疫檢查點抑製療法（ICB）。近幾年，使用PD-L1的免疫檢查點抑製療法在臨床應用上大放異彩。免疫檢查點抗體藥物能夠激活部分腫瘤患者的免疫效應，顯著延長腫瘤患者生存期。

不幸的是，ICB治療對大多數腫瘤患者的響應率比較低，只有小部分接受治療的患者對目前的ICB治療有反應（其佔比低於30%）。其中一個重要原因便是腫瘤組織內細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)浸潤程度低導致免疫耐受。同時，免疫檢查點抗體藥物易造成非腫瘤靶向分布（on-target but off-tumor），從而引發嚴重的免疫相關毒副作用。因此，開發一種切實可行的策略來對抗這種免疫耐受和擴大ICB治療已成為當務之急。

為了迎接這一挑戰，中國科學院上海藥物研究所(SIMM)的科學家們開發了一種用於癌症免疫治療的腫瘤微環境活化抗體納米顆粒。這項研究發表在《Science Immunology》網路版上。

DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6584

中國科學院上海藥物研究所研究員於海軍和李亞平合作開發了腫瘤微環境激活型免疫檢查點抗體藥物遞送系統。這種抗體藥物遞送系統通過整合anti-PD-L1抗體（αPDL1）和吲哚菁綠（ICG）形成粒徑約為150 nm的納米顆粒。ICG已經取得臨床獲批可用於活體手術熒光成像。抗體納米顆粒可在血液中穩定循環，同時避免αPDL1與正常組織PD-L1結合，一旦在腫瘤部位累積便被激活以釋放αPDL1，用於腫瘤特異性PD-L1阻斷。

攜帶PD-L1抗體（藍色）和光敏劑（綠色）的活化納米顆粒的圖示

同時，抗體納米顆粒在腫瘤微環境中會觸發腫瘤抗原的釋放，促進腫瘤內CTLs的浸潤。在808 nm波長近紅外光照射下，ICG光敏劑可發揮光動力效應，生成活性氧誘導腫瘤部位炎症反應，提高腫瘤免疫原性，促進細胞毒性T淋巴細胞瘤內浸潤。

該研究的共同通訊作者余教授解釋說：「這對癌症免疫治療至關重要，因為CTL已被充分確認為腫瘤細胞的殺手。」

研究人員發現抗體納米顆粒不僅能有效提高患乳腺癌小鼠的抗腫瘤免疫功能，還能誘導小鼠的長期免疫記憶效應，從而導致腫瘤顯著消退。此外，體內抗腫瘤實驗和相關免疫機制研究表明，基於抗體納米顆粒的抗體藥物遞送策略可有效消除三陰性乳腺癌的免疫耐受，抑製乳腺癌原位瘤生長和肺轉移。

該研究工作進一步揭示了腫瘤免疫耐受對腫瘤免疫檢查點療法的負向調控作用，為有效改善腫瘤免疫檢查點療法提供了新的解決方案。

余教授說：「我們提供了一個強大的抗體納米平台，啟動抗腫瘤免疫和抑製免疫檢查點，這可以很容易地適應其他免疫檢查點抑製劑增強ICB治療。鑒於納米結構的簡單性，我們的研究有可能轉化為未來幾代癌症免疫治療。」

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參考資料：

[1] Elegant antibody nanoparticles override immunological tolerance of tumors

[2] Engineering nanoparticles to locally activate T cells in the tumor microenvironment

[3] 上海藥物所構建免疫檢查點抗體藥物遞送系統

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