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腫瘤細胞的隱形衣:「源源不斷」的 PD-L1

腫瘤細胞在機體內除在細胞表面上表達PD-L1來逃避免疫細胞的追捕外,還將分泌表面大量表達PD-L1的外泌體,位於細胞內的PD-L1也將不斷循環定位至細胞表面對細胞膜上的PD-L1受體進行更新補充。PD-L1像是為腫瘤細胞量身定製了一件能夠實現免疫逃逸的隱形衣,而清楚的了解這些機理機制將更有助於腫瘤免疫治療的不斷改造及優化。

腫瘤細胞上的PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1之間的相互作用抑製抗原特異性CD8 + T細胞的活化,擴增和效應功能,並幫助癌細胞逃避免疫破壞。 PD-L1的表達響應於炎性細胞因子(例如腫瘤微環境內免疫細胞分泌的干擾素-γ(IFNγ))或腫瘤細胞的內在驅動機制。

目前全球共上市了五款針對PD-(L)1的抗體藥物,免疫檢查點抑製劑的應用開創了腫瘤治療的新時代。與小分子化葯及其它抗體藥物相比,免疫檢查點抑製劑在多達多種適應症中展現了驚人的療效。然而免疫檢查點阻斷療法也同樣面臨著問題與挑戰,PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中,有效率僅為10%~30%,且起初具有較佳治療效果的患者,隨著藥物的長期使用也可能產生耐葯。

現有的抗體藥物能夠結合併阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1,但是近期研究發現腫瘤細胞的PD-L1還存在於細胞內的循環內體、高爾基體、外囊泡(包括外泌體、膜微粒及微囊泡等)上: ①癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能,還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新,這可能是抗體藥物失效的原因之一;②癌細胞會產生攜帶抑製T細胞活性的PD-L1的外泌體,這種外泌體從腫瘤組織中直接擴散傳播至全身各處,對人體的免疫系統進行全面的打擊和壓製。

01 可對細胞膜表面PD-L1進行補充更新的內源型PD-L1

2017年上海交大醫學院附屬仁濟醫院許傑課題組在《Nature》上發表的一篇論文提到CMTM6能夠促進PD-L1在細胞體內的循環而定位到細胞膜上、間接地抑製PD-L1的溶酶體降解[1],從而癌細胞內的PD-L1不斷循環定位至細胞表面使得抗體藥物隻具有有限的治療效果。

圖1 CMTM6與內吞的PD-L1結合後將使其原本

被溶酶體降解的狀態解除 而保持在細胞表面表達的狀態

隨後許傑實驗室又在《NatureChemical Biology》雜誌上發表了題為「HIP1R targets PD-L1 tolysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity「的研究論文[2],發現了腫瘤免疫治療靶標PD-L1的溶酶體降解機制並設計了新的靶向分子PD-LYSO,該靶向葯能夠促進內源型的PD-L1在循環中被溶酶體降解,從而間接減少細胞膜上的PD-L1從而抑製腫瘤細胞進行免疫逃逸。

PD-LYSO的設計原理主要基於HIP1R羧基端的兩段保守序列:

(1)與PD-L1結合的區域:位於HIP1R第796至814位間的氨基酸序列。PD-L1高表達的腫瘤中HIP1R基因常常發生拷貝數丟失,這提示HIP1R基因可能不利於PD-L1的高表達,因而腫瘤細胞可能通過演進刪除了HIP1R基因。許傑課題組對此進行了一系列的驗證和研究,他們發現HIP1R對PD-L1的表達具有明顯的負調控作用,而且該負調控作用依賴於溶酶體降解功能。

(2)溶酶體分選序列:位於HIP1R第966至979位間的氨基酸序列。這條具備「LL或LI」氨基酸序列的溶酶體分選序列負責把PD-L1定向轉運進入溶酶體。該論文中描述到HIP1R通過與AP複合物結合將PD-L1運送到溶酶體表面,並依賴ESCRT複合物使PD-L1進入多囊體(MVB)和溶酶體中進行降解。

圖2 PD-LYSO可促進PD-L1的溶酶體降解,並激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷

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腫瘤微環境下包圍著實體瘤並可擴散至全身的外泌型PD-L1

就當前用藥試驗結果來看,抗PD-1和抗PD-L1的抗體藥物在膠質母細胞瘤的治療效果並不佳。然而在顱腦腫瘤中, 40%到50%都為腦膠質瘤,而在腦膠質瘤中,有一種約佔總體病例五分之二的分型腫瘤為星形細胞瘤。在星形細胞瘤中有一種最為常見且臭名昭著的細胞瘤類型——膠質母細胞瘤。這種腫瘤的特點是發病快,致死率高。在腫瘤免疫治療過程中,膠質母細胞瘤可謂是「油鹽不進」的頑疾。

2018年3月發表於《Science Advances》上的一篇文章揭示了膠質母細胞瘤逃避免疫系統追殺的新模式[3],也首次發現了腫瘤以釋放外囊泡(EVs)的形式來影響免疫系統。研究者們發現腫瘤細胞可以將外囊泡分泌出去,且在外囊泡中發現了可以表達PD-L1的DNA和RNA。通過與7位健康人的血液樣本對比,在14位膠質母細胞瘤患者的血液中均檢測到了大量可表達PD-L1蛋白的DNA,並且該DNA的含量與腫瘤細胞大小存在正相關關係。

圖3 PD-L1 DNA量與膠質母細胞瘤體積存在正相關關係

以默沙東的Pembrolizumab單抗為例,在黑色素瘤中的有效率僅有33%。據2018年8月發表於《Nature》雜誌題為「Exosomal PD-L1 contributes toimmunosuppression

andis associated with anti-PD-1 response「文獻報導[4],癌細胞將大量分泌出表面帶有T細胞抑製活性的PD-L1蛋白的外泌體。這種外泌體就像是癌細胞釋放出的可遠程戰鬥的無人機,使得癌細胞可以穩坐在具有正常免疫功能的機體中而不被免疫細胞殲滅。

圖4 膠質母細胞瘤分泌的外泌體表面有大量PD-L1表達

PD-L1的外泌體抑製了CD8+T細胞的增殖,並減弱了它分泌細胞因子和殺傷腫瘤細胞的能力。這也就意味著PD-L1外泌體將抑製人體全身的抗腫瘤免疫反應,使得患者的臨床結果較差。

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結 論

無論是內源型PD-L1還是外泌型PD-L1都像是為腫瘤細胞在免疫細胞的監督下實現「隱形」而源源不斷提供補給的資源庫。在未來腫瘤免疫治療發展的路線上,阻斷內源型PD-L1的循環定位及幫助T細胞順利通過層層包圍在腫瘤細胞外的外泌型PD-L1將是提高實體瘤療效的關鍵突破口。

參考文獻:

[1]BurrM L , Sparbier C E , Chan Y C , et al. CMTM6 maintains the expression of PD-L1and regulates anti-tumour immunity.[J]. Nature, 2017, 549(7670):101.

[2]HIP1Rtargets PD-L1 to lysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity.

[3]RicklefsF L , Alayo Q , Krenzlin H , et al. Immune evasion mediated by PD-L1 onglioblastoma-derived extracellular vesicles[J]. Sci Adv, 2018, 4(3):eaar2766.

[4]ChenG , Huang A C , Zhang W , et al. Exosomal PD-L1 contributes toimmunosuppression and is associated with anti-PD-1 response[J]. Nature.

文 | 周 航

微信 | lilyyin-928

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來源:健康界移動端


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