治療晚期肝癌，聯合用藥或將成未來方向！

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晚期肝癌藥物研究有哪些新進展？未來治療的發展方向是什麼？請看復旦大學附屬腫瘤醫院孟志強教授的精彩觀點~

• 卡瑞利珠單抗二線單葯治療晚期肝癌Ⅱ期研究數據突出，客觀緩解率（ORR）為13.8%，6個月總生存（OS）率為74.7%。

  
  

• 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的Ⅰ期臨床試驗中，阿帕替尼250mg/天聯合卡瑞利珠單抗200mg q2w的治療方案組，治療晚期肝癌ORR達50%。聯合治療將為晚期肝癌患者帶來新的希望。

  
  

• 未來，源自恆瑞，更多中國患者數據，卡瑞利珠單抗將在肝癌中進行更多的治療模式的探索。

點開視頻，獲知孟志強教授精彩觀點

晚期肝癌藥物研究屢屢受挫，

未來之路究竟指向何方？

肝細胞癌（HCC）是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，每年發病46.6萬人，死亡42.2萬人，發病數和死亡數均位居全球第一。

在過去的很長一段時間裡，晚期肝癌都與「絕症」一詞劃上了等號。孟志強教授坦言：「由於我國肝癌患者大多為B肝病毒感染相關性肝癌，預後較差，且我國肝炎的防控與篩查仍有不夠完備的地方，多數患者在診斷時已為晚期，治療效果不理想。而且目前晚期肝癌治療的療效有限。過去國內外學者進行了大量的艱苦探索，但進展緩慢，效果並不理想。直到2007年靶向藥物索拉非尼上市，才為晚期肝癌患者提供了一個可選擇的治療手段，但其總體的治療有效率仍然較低。從2007年往後十餘年裡，針對晚期肝癌的藥物也沒有在療效上取得較大的突破。」

靶向治療遲遲難以取得突破，研究者轉而往其他方向尋找出路。孟志強教授介紹：「免疫治療的進展讓肝癌及其他腫瘤的治療迎來了新的時代。與既往藥物直接殺滅腫瘤細胞的思路不同，免疫治療通過恢復T細胞活力增強免疫系統殺傷腫瘤的能力。」

我國創新免疫藥物上市，

為晚期肝癌患者帶來新希望

肝癌治療的未來之路，究竟指向何方？在免疫治療領域，還有哪些新葯在肝癌相關研究中取得了進展？

2019年5月，我國創新型PD-1單抗藥物卡瑞利珠單抗正式獲批上市。孟志強教授對卡瑞利珠單抗的上市表示衷心的祝賀。他認為：「卡瑞利珠單抗的上市，標誌著我國自主研發的藥物在腫瘤免疫治療中取得的又一次進步，為臨床科室醫生的『武器庫』中再添一項抗癌利器，並有望在未來為中國廣大肝癌患者帶來新的福音。」

在去年的歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）年會上，卡瑞利珠單抗二線單葯治療HCC的臨床Ⅱ期研究公布結果。孟志強教授自豪地表示：「過去靶向藥物治療晚期肝癌，ORR往往低於10％，而卡瑞利珠單抗的單葯研究結果顯示，這種藥物的療效突破了10％達到了13.8％，無疑是一大進步。」

卡瑞利珠單抗二線單葯治療HCC的臨床Ⅱ期研究納入了接受過索拉非尼和（或）奧沙利鉑為主的系統化療治療失敗或不可耐受的220例晚期肝細胞癌患者，隨機分為兩組，分別接受卡瑞利珠單抗 3 mg/kg q2w或q3w治療。研究主要終點為ORR及6個月時的OS率，次要終點包括疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS）、OS 及安全性。

研究結果表明，對既往索拉非尼或以奧沙利鉑為主的治療失敗或不耐受的晚期肝癌患者，採用卡瑞利珠單抗進行二線及二線以上治療的有效性較高。即使在受試者基線狀態更差的情況下，卡瑞利珠單抗也顯示出了與其他二線治療藥物可比的療效（ORR為13.8%）及6個月的生存獲益（OS率為74.7%）。

該研究是截至目前全球範圍內PD-1/PD-L1抑製劑二線及以上治療晚期HCC患者樣本量最大的Ⅱ期臨床研究，也是針對B肝病毒相關肝癌患者規模最大的臨床研究。

據悉，近日恆瑞公司已向國家臨床葯監局提交了注射用卡瑞利珠單抗的肝細胞癌Ⅱ期臨床試驗報告，申請擴增肝細胞癌適應證，已獲審評中心受理並納入擬優先審評品種公示名單。

但孟志強教授也指出，13.8％的數字還只是起點。目前有研究顯示，相比於卡瑞利珠單抗單葯治療晚期肝癌，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療，可能進一步提升治療成功率。

聯合用藥療效高達50％，

或將成未來治療方向

孟志強教授介紹道：「基於目前已獲得的研究結果，阿帕替尼/卡瑞利珠單抗聯合用藥不僅在療效取得了很大的突破，而且在安全性方面亦有出色的表現。綜合研究數據與臨床實踐經驗看來，聯合用藥將是未來晚期肝癌治療的發展方向。」

動物實驗表明，低劑量阿帕替尼聯合PD-1/PD-L1抑製劑，能誘導腫瘤內異常血管正常化， 逆轉免疫抑製微環境，具有協同增效的作用。NCT02942329研究是卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用於肝癌、胃癌、胃食管結合部癌的Ⅰ期臨床試驗，結果表明：阿帕替尼250mg/天聯合卡瑞利珠單抗200mg，每2周1次的治療方案，在晚期HCC患者中的ORR達50%。

基於該項Ⅰ期臨床研究結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌的Ⅱ期研究和Ⅲ期研究相繼開展。Ⅱ期研究已完成190例的患者入組，其中120例是二線治療，70例是一線治療。目前入組患者多數還處於臨床治療階段。Ⅲ期研究為卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的隨機、對照、國際多中心臨床研究，已在中國、美國、歐洲同步啟動。

關於卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗為一種PD-1抗體藥物，可通過與T細胞上的PD-1受體結合阻斷PD-1/PD-L1信號通路，重新激活T細胞，使其對腫瘤細胞產生免疫殺傷作用。與其他一些藥物相比，卡瑞利珠單抗具有持久、有效、安全三大特點。

持久：PD-1抗體的抗腫瘤效果與抗體同受體的持久結合相關。卡瑞利珠單抗有獨特的PD-1結合表位，使其在體內具有極高的PD-1受體佔有率，Ⅰ期臨床研究顯示，單次給葯後第22天，PD-1受體佔有率超過95%。此外，卡瑞利珠單抗抑製PD-1與PD-L1結合的半數抑製濃度（IC50）為0.70nM，刺激T細胞分泌IFN-γ的半數效應濃度（EC50）為0.38nM。卡瑞利珠單抗受體佔有率大於95%，IC50和EC50更低，受體親和力強，療效確切。

有效：多項臨床試驗中均證實卡瑞利珠單抗具有較強的抗腫瘤作用，經典霍奇金淋巴瘤二線及以上單葯ORR達77.3%，晚期鼻咽癌一線聯合化療ORR達91%，晚期肝癌二線及以上單葯ORR達13.8%，6個月OS率達74.7%。

安全：卡瑞利珠單抗半衰期更短（5.5天），可減少免疫過度激活帶來的免疫治療相關不良反應（irAE），且更易恢復。除免疫相關的反應性皮膚毛細血管增生症（RCCEP）外，卡瑞利珠單抗肝、肺、腎、腸和皮膚等主要器官免疫相關不良反應指標均更低。且多項研究證據表明，大多數RCCEP發生在體表。在3000多例參與臨床研究的患者中，未發現內臟毛細血管增生。RCCEP大多程度較輕，且有自限性，3期以上發生率僅0.6％，絕大多數患者可自行脫落，不留瘢痕。

孟志強教授

孟志強，醫學博士、主任醫師/教授、博士生導師，復旦大學附屬腫瘤醫院微創治療中心主任，中西醫結合科主任、膽道腫瘤診治中心副主任。任中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤消融治療專家委員會主任委員、上海抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會主任委員、中國醫師協會微無創醫學專業委員會副主任委員、國際肝膽胰學會中國分會腫瘤微創介入專業委員會副主委、中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會常委。

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