2019ASCO丨陳敏山教授：靶向藥物聯合免疫治療在晚期肝癌患者中的探索

陳敏山 傅振毅

中山大學腫瘤防治中心肝臟外科

編者按

晚期肝細胞癌（HCC）的聯合治療是近年來臨床研究的熱點話題。在2019ASCO年會上，西奈山伊坎醫學院Josep M Llovet教授口頭報告了一項國際多中心III期臨床研究（LEAP-002），旨在探討侖伐替尼（lenvatinib）聯合帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療晚期HCC的療效和安全性（大會摘要號：TPS4152）。其他關於靶向藥物聯合免疫治療在晚期HCC的臨床研究也在本次大會上一一浮出水面。本刊特邀中山大學腫瘤防治中心陳敏山教授針對靶向藥物聯合免疫治療的系列研究進行點評綜述。

侖伐替尼作為小分子靶向葯，可以同時阻斷包括VEGF受體在內的多個靶點。在對比索拉非尼的III期臨床研究結果顯示，侖伐替尼在總體生存時間（Overall Survival, OS）不劣於索拉非尼的基礎上，有著更加良好的客觀反應率（Objective Response Rate, ORR）和無進展生存時間（Progression Free Survival, PFS）。基於此項研究結果，侖伐替尼成為繼索拉非尼後的第二個治療不可切除肝細胞癌（unresectable HCC, uHCC）的一線藥物。

帕博利珠單抗是一種免疫檢查點抑製劑，通過競爭性結合腫瘤細胞表達的PD-1，阻斷PD-1和免疫細胞表達的PD-L1的相互作用，從而糾正腫瘤細胞免疫抑製狀態，達到抗腫瘤效果。II期臨床研究（KEYNOTE-224）結果顯示，帕博利珠單抗作為二線用藥，用於索拉非尼治療後進展或者不耐受索拉非尼治療的uHCC患者，中位PFS達4.9個月，中位OS可達12.9個月，並且藥物較為安全，不良反應可控，已被歐美批準為HCC的二線治療藥物。

Llovet教授報告的這項研究納入了750例BCLC C期或者是不適合根治性治療以及局部治療的BCLC B期HCC患者，按1：1比例隨機分組，試驗組患者接受侖伐替尼（體重≥60 kg患者每日劑量12 mg，體重<60 kg患者每日劑量8 mg）聯合帕博利珠單抗（間隔3周，每次劑量200 mg）治療，對照組接受侖伐替尼（劑量和用法同前）聯合安慰劑（劑量和用法同前）治療，直至患者出現疾病進展或者是不可耐受的不良反應時停葯。帕博利珠單抗的使用時間最長為35個周期（105周）。研究的首要終點為PFS和OS，次要終點包括ORR、TTP、疾病控制率、葯代動力學以及安全性等。

晚期HCC的治療手段有限，目前中國指南推薦的治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼（一線）以及瑞戈非尼（二線），美國FDA亦批準了PD-1抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗用於HCC的二線治療。雖然上述藥物的療效確切，但依然有較多不足之處。索拉非尼的ORR在亞洲-太平洋人群中僅為3.3%，包括手足綜合征在內的各種不良反應發生率較高，患者即使腫瘤得到控制，生活質量也無法得到保證。侖伐替尼雖然在療效上非劣效於索拉非尼，同時ORR以及不良反應發生情況均優於索拉非尼，但是中位生存時間也只有13.6個月。ASCO 2019會議上公布的KEYNOTE-240研究則結果表明，在uHCC患者的二線治療中，帕博利珠單抗對比對症支持治療雖然可以提高OS和PFS，但是二者的差異無統計學意義。

在單葯治療效果有限的大背景之下，聯合用藥的方案應運而生。不同藥理機制、不同分子構型、不同不良反應的藥物聯合使用或可提高治療有效率，是未來研究的熱點和發展方向。最近的幾項臨床試驗均表明聯合用藥在uHCC中可以取得不錯的效果。

ASCO 2019展示的一項臨床研究（大會摘要號：4012）探討了納武利尤單抗（nivolumab）聯合伊匹單抗（ipilimumab）用於uHCC二線治療的可能性，結果表明二者聯合用藥的耐受性良好，僅有5%的納入患者因為3-4度不良反應而停葯；ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為31%和49%，1年生存率為40%。

不僅如此，前期的一項1b期開放性單臂多中心研究（KEYNOTE-524）評估了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療uHCC的耐受性和安全性，結果表明患者的ORR高達60%，DCR則高達到 93.3%，研究人群則未發生劑量限制性毒性，此研究結果顯示出聯合藥物治療HCC的較好前景。

中山大學腫瘤防治中心也將侖伐替尼聯合帕博利珠單抗用於臨床uHCC的一線治療實踐，在有限的病例數下該方案的療效得到肯定，許多患者的病情得到控制。當然，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的有效性和長期生存獲益還需要高循證醫學證據和大量的臨床數據來驗證。

一個是最新的HCC一線用藥侖伐替尼，另一個是在腫瘤治療領域引領突破的PD-1單抗，我們有理由相信二者的強強聯手可以帶來更好的療效，為HCC患者帶來新的希望。

原文鏈接：

1、Josep M Llovet, Masatoshi Kudo, Ann-Lii Cheng, et al. Lenvatinib (len) plus pembrolizumab (pembro) for the first-line treatment of patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 LEAP-002 study. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS4152)

2、Thomas Yau, Yoon-Koo Kang, Tae-You Kim, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4012)

專家簡介

陳敏山，教授，主任醫師，博士生導師。現為中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主任、中山大學肝癌研究所所長。兼任中國抗癌協會肝癌專業委員會候任主任委員、中國臨床腫瘤學會(CSCO)肝癌工作委員會副主任委員、中國醫師協會肝癌專業委員會副主任委員、廣東省醫學會肝癌分會主任委員、廣東省抗癌協會肝癌專業委員會名譽主任委員、中華醫學會外科學分會肝臟外科學組委員、中華醫學會肝病學分會肝癌學組委員、中華醫學會腫瘤學分會肝癌學組委員、香港中文大學求佳外科客座教授。

陳敏山教授從事肝癌的臨床和研究工作30年，臨床上以外科為主，熟悉和掌握肝癌其他多種治療手段，並積極推廣肝癌的多學科MDT綜合治療。共發表肝癌研究論文162篇，連續三年名列愛思唯爾（Elsevier）中國高被引學者榜單；共有6篇臨床研究論文被美國NCCN指南2016/2017/2018年「肝癌」部分所引用。主持的研究「肝癌的多學科治療策略與優化與應用」獲得2016年廣東省科學技術一等獎。2009年獲衛生部授予「全國醫藥衛生系統先進個人」榮譽稱號，並被評選為2014年首屆「中山大學名醫」、 2015年度「嶺南名醫」、以及2013-2018年連續多次入選中國名醫百強榜肝臟腫瘤外科前十強、2017年被評為首屆十大「廣東好醫生」。