潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）的一種，雖然病因和發病機制尚不清楚，但可能與遺傳易感性、腸道微生態失衡、環境因素和免疫應答異常有關。因為存在上述不同的發病機制，預示著存在治療效果的差異，因此部分UC成為難治性。難治性潰瘍性結腸炎雖經規範化、系統化治療，但療效不佳，不能長期緩解或易反覆發作。因此，臨床治療極其困難，給臨床醫生帶來諸多挑戰。
難治性潰瘍性結腸炎由美國學者1992年首次提出，並逐漸被廣泛認可。難治性潰瘍性結腸炎定義為對激素、免疫抑製劑治療無效或對激素依賴、不能耐受激素的UC患者，具有經規範化、系統化的內科治療後仍無效、病情長期不能緩解、易反覆發作等特點。故此類患者臨床處理較為棘手，給臨床醫生帶來諸多挑戰，後續治療方案的選擇仍存在爭論，成為IBD學界的熱點及難點。本綜述參照國內外文獻對其處理做一介紹。
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難治性潰瘍性結腸炎定義
難治性潰瘍性結腸炎主要是指糖皮質激素治療抵抗或依賴的UC患者。糖皮質激素治療抵抗是指UC患者經潑尼松或相當於潑尼松0.75 mg/（kg?d）治療超過4周，疾病仍處於活動期。糖皮質激素依賴是指UC患者雖能保持疾病緩解，但激素治療3個月後潑尼松仍不能減量至10 mg/d或在停用激素3個月內複發的患者。此定義主要是針對中度UC患者, 不包括重度UC患者。若針對重度UC患者，激素抵抗型重症UC是指使用糖皮質激素劑量等效於氫化可的松400 mg/d或甲潑尼龍60 mg/d（3~5 d）無效。部分學者認為難治性潰瘍性結腸炎還包括對免疫調節劑治療應答不良的UC患者，即硫唑嘌呤（AZA）[1.5~2.5 mg/（kg?d）] 或6-巰基嘌呤（6-MP）[0.75~1 mg/（kg?d）] 治療至少3個月，疾病仍活動或複發的患者。
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難治性潰瘍性結腸炎原因
2.1 合併機會感染
潰瘍性結腸炎往往容易合併巨細胞病毒（CMV）及難辨梭狀芽胞桿菌（CDI） 感染，從而影響UC患者的療效。吳東等的報導提示機會性感染可加重UC病情，增加醫療花費，是預後不良的危險因素。早期發現並正確治療有助於改善預後。
2.1.1 CMV
CMV是人類皰疹病毒組中最大的一種病毒，一般多數成人被感染後潛伏在人體內，當機體免疫力低下或UC患者受到炎症反應影響時被激活，且合成和分泌大量的毒性物質，使腸黏膜組織受損，進而加重UC的病情同時影響其藥物療效。有研究報導，4.5%~16.6％合併CMV感染，並且在需要行結腸切除術的重症UC患者中檢出率高達25％。 相關報導提示CMV感染可能在一定程度上加重UC病情，影響療效以及預後。因此，重度及難治性UC常規篩查CMV感染顯得至關重要，特別是當出現高熱、穩定的病情迅速惡化、強化治療3天無效的患者，更要重視CMV感染的篩查。CMV感染常用檢測方法有血清學檢測包括CMV-IgM和CMV-IgG、病毒培養、CMV抗原檢測、實時熒光定量PCR CMV病毒DNA的檢測及腸道黏膜組織HE染色及免疫組化等，其中病毒培養檢測周期較長，培養的環境要求嚴格，隻適合用於科研途徑。臨床上組織HE 染色及免疫組化方法是確診CMV腸炎的金標準。治療常用更昔洛韋抗病毒治療，不耐受更昔洛韋或治療失敗患者推薦聯合使用膦甲酸鈉，也有報導認為丙種球蛋白與更昔洛韋聯用可以提高療效。
2.1.2 CDI
CDI是厭氧、產芽孢、產毒素的革蘭陽性桿菌。IBD是CDI感染的獨立危險因素，尤其是UC患者。UC每次發作時均推薦篩查CDI，特別是白細胞增多、近期抗生素使用患者、癥狀突然惡化或緩解期UC複發加重的患者更要警惕合併CDI感染。早發現、早診斷、早治療有助於改善疾病的預後和預防院內傳播。CDI的檢測方法包括糞便產毒菌培養和細胞毒性中和試驗，酶免疫測定（TcdA 或TcdB） 或共同抗原（谷氨酸脫氫酶） 以及聚合酶鏈反應。核酸擴增試驗（NAAT）方法包括聚合酶鏈反應、基因晶元技術以及環介導等溫擴增技術。NAATs的敏感度為77%~99%，特異度為94%~100%。因此，在很多機構，實時聚合酶鏈反應為基礎的技術正成為檢測艱難梭菌的首選診斷試驗。考慮到上述檢測方法的敏感度、特異度和測試時間，臨床一般採用細胞毒性試驗或NAAT。甲硝唑仍然是輕至中度CDI感染患者治療的首選；中重症CDI感染推薦萬古黴素125 mg，每日4 次；複發性CDI感染可選用口服非達黴素200 mg，每日2次。糞菌移植可作為CDI感染複發候選治療方案。因此確定是否為難治性UC，首先需要排除是否合併各種機會感染，並進行相應的治療。
2.2 激素依賴及激素抵抗
糖皮質激素依賴及抵抗的機制認為可能涉及以下幾方面：
（1）多葯耐葯基因（MDR1）的過度表達，使P-糖蛋白調節的靶細胞外排糖皮質激素增加而導致胞漿糖皮質激素濃度降低。
（2）糖皮質激素受體（GR）功能異常致糖皮質激素信號途徑受損。
（3）可分泌促炎介質（NF-κB）的上皮細胞活化，導致糖皮質激素受體轉錄活性受抑製。
2.3 免疫調節劑治療應答不良
主要是指對AZA或6-MP治療無應答的患者，目前機制尚不清楚。
2.4 合併心理疾患
心理疾病也成為難治性UC的原因之一，有諸多研究表明心理因素加重炎症性腸病（IBD），尤其是抑鬱。提示我們需要更嚴格的IBD心理乾預測試。在IBD患者，軀體化癥狀（somatization）和反應形式（reaction-formation） 是疾病健康相關生活品質（HRQOL）的獨立相關因素，這可能與心理乾預有關。因此針對心理因素的乾預治療對UC治療是有益的。
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難治性UC 治療
在排除機會感染及合併心理疾患等因素後對難治性UC採取針對性的治療。
3.1 中度難治性UC 患者治療
3.1.1 免疫抑製劑治療
硫嘌呤類藥物主要用於激素依賴或氨基水楊酸製劑不耐受的中重度UC 患者的維持治療。硫嘌呤類藥物儘管隻進行了小型的臨床試驗，但結果均提示可用於糖皮質激素依賴患者的維持治療。甲氨蝶呤（MTX）在UC的誘導緩解及維持緩解方面仍存在爭議。2012年ECCO、2015年多倫多共識均不建議使用MTX單一療法誘導或維持UC患者的完全緩解。
3.1.2 生物製劑
對於免疫抑製劑如AZA 或6-MP應答不良的的中度UC患者可酌情選擇生物製劑進行治療，主要包括抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 單抗如英夫利昔單抗（IFX）、阿達木單抗（ADA）、賽妥珠單抗、戈利木單抗等，α4β7整合素單抗如維多珠（vedolizumab），非選擇性JAK抑製劑如托法替尼（Tofacitinib）等。
3.1.3 白細胞分離法（LCAP）
LCAP是一種血液凈化技術，即通過濾過、吸附等方法去除外周血中的白細胞以減輕致炎細胞及其釋放的物質對機體免疫攻擊。近年來，粒細胞單核細胞吸附分離（granulocyte and monocyteapheresis，GMA） 已經被證明對炎症性腸病的治療有效。Thanaraj等一系統評價提示GMA比常規藥物治療有更高的緩解率。
3.1.4 FMT
FMT治療UC匯總分析表明，FMT有望用於UC治療。三項隨機對照試驗研究FMT應用於UC治療，Moayyedi等報導FMT治療與安慰劑相比緩解率顯著升高（24％對5％）。Paramsothy等也有類似報導，FMT治療緩解率顯著高於安慰劑組（27％對8％）。但Rossen等報導FMT與對照組緩解率差異無統計學意義（30％對20％）。其他研究主要是病例系列報導。儘管很多研究者看好糞菌移植用於IBD治療，但尚需要將來的更多更廣泛的高品質的隨機對照試驗來驗證其療效及安全性。
3.1.5 乾細胞移植
Tang等報導大鼠UC模型研究顯示，靜脈移植間充質乾細胞（MSCs）遷移並分布到結腸以有效緩解UC的癥狀，而粒細胞集落刺激因子（G-CSF）通過抗炎作用和UC病理特徵的改善來增強這種作用。Kniazev等對44例慢性連續或慢性複發性IBD患者分別進行英夫利昔單抗治療、間充質乾細胞治療及5-氨基水楊酸製劑和糖皮質激素標準治療，結果顯示MSC移植降低大多數促炎細胞因子的水準。綜上基礎研究證實移植的乾細胞可定居於腸道上皮。目前接受乾細胞移植治療的病例數有限，乾細胞來源各異，輸注的方式和劑量也不相同。因此，短期內不能得到確切的結論，仍需要周密詳細的試驗設計來進一步嚴格驗證和謹慎論斷。
3.2 重度難治性UC患者治療
3.2.1 神經鈣調蛋白抑製劑
環孢素A（CyclosporineA，CsA）：是一種神經鈣調蛋白抑製劑，抑製T淋巴細胞和減少各種促炎細胞因子如IL-2、TNF-α等，起效快，半衰期短，主要用於激素依賴或抵抗型重度UC患者誘導緩解治療。CsA治療SUC的短期有效率可達64%~90%，可有效減少急診手術率。CsA需密切監測血葯濃度，並逐漸過渡為硫唑嘌呤治療。
他克莫司（tacrolimus，FK506）：是另一種新型神經鈣調蛋白抑製劑，其免疫抑製作用顯著強於CsA，而其毒副反應相對較輕，用於激素依賴或抵抗的中重度UC患者誘導緩解治療。適宜的血清濃度為10~l5 μg/L。一般推薦劑量為0.0l~0.02 mg/（kg?d）靜脈滴注或0.1~ 0.2 mg/（kg?d） 口服。他克莫司治療窗窄，葯動學個體差異大，需密切監測血葯濃度。
3.2.2 生物製劑
抗TNF-α單抗包括英夫利昔單抗（IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、賽妥珠單抗、戈利木單抗等，通過與淋巴細胞表面的TNF結合誘導抗體依賴性細胞毒作用和促進淋巴細胞凋亡，從而抑製炎症，主要用於治療激素依賴或抵抗的中度UC或重度UC患者誘導緩解及維持緩解治療。其中IFX是臨床應用最廣泛的抗TNF-α單抗。更多學者進行了小樣本開放性試驗報導IFX對治療中至重度UC的臨床有效率在40%~50%。目前歐美炎症性腸病處理指南均明確提出英夫利昔可用於治療激素及免疫抑製劑無效或不能耐受的UC患者。IFX不良反應主要包括各種機會感染、點滴反應、遲發性變態反應、神經脫髓鞘、與IFX免疫源性相關的耐藥性產生及葯源性狼瘡等。
ADA與戈利木單抗均是抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體。Reinisch等在北美和歐洲94個中心進行的8周、多中心隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，ADA（在第0 周160 mg，在第2周80 mg，在第4周和第6周40 mg）可有效誘導緩解激素和（或）免疫抑製劑治療無效的中度至重度活動性UC患者。
維多珠單抗（vedolizumab）是靶向α4β7整合素的人源單克隆抗體，能特異性地與表達於淋巴細胞等炎細胞表面的整合素α4β7結合，並阻止其與細胞粘附分子-（MAdCAM-1）結合，從而阻止T-淋巴細胞穿越內皮細胞向黏膜部位的遷徙和歸巢而減輕炎症反應。維多珠單抗可用於中重度激素依賴或抵抗的活動性UC患者的誘導緩解及維持緩解治療。2015年UC多倫多共識提出既往使用激素、免疫抑製劑或抗TNF製劑無應答的患者推薦使用維多珠單抗治療。
托法替尼（Tofacitinib）是一種靶向作用於JAK1、JAK2和JAK3的非選擇性JAK抑製劑，但是最有效地抑製JAK3，通過和一些細胞因子受體相互作用而抑製炎症。這種新的生物製劑的一個重要的亮點是其為一種口服製劑。Sandborn等的雙盲安慰劑對照的2期試驗中發現用托法替尼治療的中度至嚴重活動性UC的患者比接受安慰劑的患者更有可能具有臨床反應和緩解。但關於嚴重感染、惡性腫瘤、帶狀皰疹和血液不良事件等問題依然存在。且使用此葯另一重要的不良反應是可能出現膽固醇水準的改變，所以用藥期間需檢測膽固醇的水準。
3.2.3 其他
白細胞分離法、糞菌移植及乾細胞移植主要用於中重度難治性UC治療，重度UC報導相對較少，仍需更大規模試驗設計來進一步嚴格驗證和謹慎論斷。
綜上，難治性UC需要早期識別，密切觀察，認真除外合併CMV或難辨梭狀芽孢桿菌感染或合併心理疾患，及時判斷激素依賴或激素抵抗，早期決定轉換治療，根據患者情況（疾病的嚴重程度）選擇硫唑嘌呤、環孢素Ａ或IFX等其他治療；若仍然無效，則需考慮外科手術治療，應避免長期應用激素治療。
文章來源：卓瑪, 邱思遠. 難治性潰瘍性結腸炎治療進展《中國實用內科雜誌》2018.38（9）:829-834.
作者：卓瑪, 邱思遠, 王玉芳, 唐承薇 四川大學華西醫院消化內科
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