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炎症性腸病的最新治療方案

Bram Verstockt et al. New treatment options for inflammatory bowel diseases.J Gastroenterol.2018; 53(5): 585–590.

在過去的15年中,抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物的出現極大地改變了IBD的治療策略,但其存在的最主要的問題是頻發的繼發性藥物反應喪失。所幸的是目前探索出來的新的治療方案,部分已經進入臨床實踐中。在抗細胞因子製劑中,抗-IL12/IL23單克隆抗體(mAb)已經在克羅恩病(CD)中用抗p40單克隆抗體- ustekinumab,進入臨床實踐。此外,更具選擇性的抗IL23藥物(抗p19)已經顯示出療效並且正在進一步發展,而抑製IL-17下遊的藥物,儘管它們在銀屑病中具有明顯的功效,但是在IBD的臨床試驗中未見療效。為了追蹤抗黏附分子維多珠單抗的功效,Etrolizumab(抗-β-7整合素)和抗-MadCam單克隆抗體PF-00547659正在開發中。以負責淋巴結T細胞外流的S1P受體為作用靶點的口服抗運輸劑ozanimod,也顯示出對潰瘍性結腸炎(UC)患者的療效。已在IBD中成功研究了抑製細胞信號傳導的口服藥物。托法替尼是一種非選擇性口服Janus激酶(JAK)抑製劑,對UC患者有效,其他一些具有或多或少選擇性的Jak1,2和3抑製劑正在開發用於治療CD和UC。最後,儘管系統性給予間充質乾細胞的最初結果是令人失望的,但脂肪組織衍生的同種異體間充質乾細胞,局部注射到肛周瘺管區,能夠誘導長期有益效果,該藥物已在歐洲獲得臨床使用資格批準。總之,在IBD中不斷尋求新的治療選擇是有必要的,因為醫療需求高,且患者面臨的問題尚未解決。

▌抗IL12/IL23製劑

非選擇性抗IL12/23單克隆抗體- ustekinumab已經在IBD患者的四個大型II/III期臨床試驗中進行了測試,並且已被證明在CD中可有效誘導和維持臨床緩解。這種治療方法之前已被批準用於治療牛皮癬和銀屑病關節炎,現在歐洲和美國也批準其用於治療克羅恩病患者。大型前瞻性隊列研究的長期安全性結果是令人放心的,但必須指出,IBD患者僅佔該隊列的3%,大多數是銀屑病或風濕病患者。因此需要大量用於評估ustekinumab誘導和維持治療對中重度UC受試者的安全性和有效性的III期,隨機,雙盲,安慰劑對照多中心研究。

目前尚不清楚ustekinumab的葯代動力學作用,但隊列數據表明內鏡下癒合與ustekinumab谷底水準有關,同樣在III期計劃的事後亞組分析中觀察到這一現象。與英夫利昔單抗相比,ustekinumab的免疫原性特徵非常有限(通過耐葯試驗檢測,結果顯示在UNITI試驗中包含的所有1154名患者中,僅有2.3%的患者產生了針對ustekinumab的自身抗體)。這可以解釋為什麼免疫調節劑似乎不影響ustekinumab的葯代動力學。

儘管已確定了阻斷p40的功效和安全性,但尚不清楚其有效性的機制是通過p40直接調節IL12軸,還是與IL12作用相關的在腫瘤免疫監視和宿主防禦細胞內病原體中的潛在影響因素。因此,選擇性阻斷IL23p19可能在功效和安全性方面提供重要的區別(圖1)。

圖1. IBD的前炎症因子通路

MEDI2070是完全人IgG2單克隆抗體,其選擇性結合p19。最近IIa期誘導研究的結果證實了其在121名患有中重度CD且先前抗TNF治療失敗患者中的臨床療效。在第0-4周靜脈內使用700mg MEDI2070後,在第8周時,49.2%的患者達到臨床效果(基線CDAI評分下降超過100或CDAI<150),而安慰劑治療組患者為26.7%(p=0.010)。到第12周,與安慰劑相比,治療組未觀察到不良事件(AE)發生率增加。與MEDI2070類似,risankizumab強效結合p19並阻止其與IL23R的結合,其用於中重度活動性CD的II期試驗結果良好。使用risankizumab選擇性阻斷IL23p19在獲得臨床緩解(分別為30.5%和15.4%,p=0.049)和臨床反應效果(分別為39.0%和20.5%,p=0.027)均優於安慰劑。所有納入患者中有94%的患者之前曾接受過抗TNF治療,其中約三分之一(30%)患者初次治療無應答,另外三分之一(28%)患者繼發性無應答,反映了這些人群是難治性人群。此外,與安慰劑相比,使用risankizumab的患者內鏡緩解率顯著增加(分別為17.1%和2.6%,p=0.002)。到目前為止,risankizumab顯示出了良好的安全性,與安慰劑相比嚴重的不良事件報告較少。儘管ustekinumab和risankizumab尚未在IBD中進行一對一的比較,但銀屑病患者的II期隨機試驗顯示,與ustekinumab相比,risankizumab更具優勢。

LY3074828實際上正用於中重度UC患者(NCT02589665)的研究中。在銀屑病IIa期試驗的第一個陽性結果後,Tildrakizumab可能會在活動性CD中進行研究。最後,guselkumab在最近的銀屑病II期試驗中顯示出良好的療效,並且正用於IBD患者的早期試驗。

靶向IL17(一種由TH17細胞分泌的關鍵細胞因子和IL23信號傳導的下遊介質)是合乎邏輯的,因為已報導IL17A和IL17F在病變浸潤整個粘膜下層和固有肌層的活動性CD中表達增加。Brodalumab是靶向IL17-受體A(IL17RA)的完全人型抗體,在中重度CD的II期試驗中進行了研究。在對來自216名計劃受試者中的117名患者的非盲安全性數據進行獨立審查後,該研究被提前終止,表明活動性治療組的CD惡化不平衡。因CD患者的腸粘膜中IL17A mRNA表達增加,所以Secukinumab作為完全人源化的選擇性抗IL17A抗體(圖1)被用於CD的研究中。牛皮癬和類風濕性關節炎的I-II期試驗顯示臨床相關反應和斑塊狀銀屑病患者的一對一比較試驗顯示Secukinumab優於抗p40 ustekinumab。然而,一項中重度CD的RCT研究顯示阻斷IL17A無效,並且Secukinumab甚至可能使具有某種基因型的患者的病情惡化。此外,與安慰劑相比,不良事件的發生率更高,主要是嚴重感染(黏膜皮膚念珠菌病)。

阻斷配體(Secukinumab)或其受體(Brodalumab)導致疾病惡化的事實表明,這不僅僅是巧合,而可能是真正的生物學效應。惡化並非完全出乎意料,因為據稱IL17A在臨床前小鼠模型中同時顯示出保護性和惡化作用。兩項隨機對照試驗均明確指出,阻斷IL17/IL17R可能會干擾腸道中IL17的保護功能。

▌抗黏附分子

Vedolizumab一種靶向α4b7整合素的單克隆抗體,其產生腸道選擇性作用機制(圖2),已被批準用於治療全世界中重度克羅恩病和潰瘍性結腸炎。Natalizumab是一種非選擇性抗α4整合素單克隆抗體,之前已被證明對克羅恩病有效,但僅可用於治療美國和瑞士的克羅恩病。其他司法管轄區尚未批準該藥物的使用,因為它存在潛在致命的病毒性腦病,進行性多灶性白質腦病的風險。需要長期治療的多發性硬化患者的長期風險估計為1/300。使用維多珠單抗,在超過72,000名暴露患者中目前並未有相關不良事件的報告病例。

Etrolizumab是一種腸道選擇性較低的單克隆抗體,靶向β7整合素亞基,因此均為α4β7和αEβ7。這可能潛在地增加其功效,因為aEb7整合素通過與E-鈣黏蛋白的結合,負責在患病組織中保留淋巴細胞。另一方面,這種更加廣泛的作用機制可能導致腸道選擇性喪失,進而引起全身系統的副作用。Etrolizumab被證明在中重度潰瘍性結腸炎的IIb期試驗中是有效的。100 mg和300 mg SC組的緩解率顯著優於安慰劑組(10%300 mg,21%100 mg,0%安慰劑,p=0.048和p=0.004)。值得注意的是,在之前已使用過抗TNF藥物治療的患者中,100 mg和300 mg劑量的etrolizumab並不比安慰劑更有效。一項大型III期試驗目前正在招募患者。

抑製黏膜定居因子的細胞黏附分子1(MadCAM-1),a4b7整合素的配體,也是一種腸道選擇性抗黏附分子製劑。抗Mad-CAM-1單克隆抗體,PF-00547,659已在克羅恩病和潰瘍性結腸炎中進行了測試,但相較於安慰劑治療,在疾病臨床活躍期尚未顯示出顯著性改善。

Fingolimod是一種針對S1P受體的口服抗黏附分子,用於多發性硬化患者的臨床治療。S1P與其受體相結合,引導淋巴細胞離開淋巴結,因此干擾這種機制,導致淋巴結中淋巴細胞被禁錮。Ozanimod是一種S1P受體拮抗劑,已在中重度潰瘍性結腸炎患者中顯示出療效。Ozanimod 1 mg,而非0.5 mg的較低劑量,顯著優於安慰劑(ozanimod 1 mg 16.4%,ozanimod 0.5 mg 13.8%;安慰劑6.2%;p=0.048和p=0.14)。在誘導黏膜癒合方面,兩種劑量均優於安慰劑組。正在開發其他類似的分子來治療IBD。S1P受體具有全身性感染的風險,包括JC病毒誘導的腦感染和緩慢性心律失常,但這種風險可能因不同化合物靶向的S1P受體亞型而異。

圖2. 抗整合素

▌Janus激酶抑製劑

以雙面羅馬神Janus命名的Janus激酶(JAK)通過與受體結合在各種細胞因子的信號傳導中發揮重要作用,並且總以異二聚體的形式發揮作用。JAK1,2,3和酪氨酸激酶(TYK)2的不同組合參與關鍵的炎性細胞因子的信號傳導。因此,分子對不同JAK亞型的特異性將決定其功效和安全性。非選擇性JAK抑製劑托法替尼(Pfizer)在歐洲和世界其他地區被批準用於治療類風濕性關節炎。此外,在中重度潰瘍性結腸炎中,3-15 mg BID劑量的托法替尼比安慰劑更有效地誘導臨床緩解。兩項大型III期試驗(Octave 1和2)的結果證實了其誘導潰瘍性結腸炎緩解的功效,這些試驗的維持期結果表明,托法替尼在一年內維持緩解也是有效的。另一方面,托法替尼對克羅恩病未能起到良好的臨床療效。其他化合物,如更多JAK1選擇性filgotinib和upadacitinib正被開發用於治療克羅恩病和潰瘍性結腸炎。對於中重度克羅恩病患者,Filgotinib比安慰劑更有效地誘導臨床緩解和促進黏膜癒合。使用upadacitinb的II期RCT研究也顯示出upadacitinb對克羅恩病患者的劑量依賴性的有益結果。JAKinibs與帶狀皰疹感染增加有關,並可能與其他全身性感染,血清脂質紊亂和貧血有關。正在進行的III期試驗可以闡明安全性分析是否由化合物對JAK1,2,3和Tyk2的選擇性決定。

▌糞菌移植

用糞便治療IBD已經嘗試了2000多年。目前所獲得的全部數據均無法控制其準確性。然而,隨著對腸道微生物研究的興趣日益高漲,越來越多的人認為腸道微生物是人類疾病的調節者。使得研究者們開啟了在潰瘍性結腸炎患者中使用糞便移植的隨機對照試驗。糞便大部分由微生物群組成,因此產生了相關術語--糞菌移植(FMT)。總體而言,近年來已經進行的4項有關FMT的RCT中,有3項研究在誘導UC患者的臨床和/或內鏡緩解方面顯示出了顯著的有益效果。然而,在用於治療UC和CD時,需要對理想的微生物組組成和FMT條件進行更多的研究,例如給葯的模式和強度等。

▌核苷酸類

口服反義小寡核苷酸Mongersen直接抑製SMAD7的翻譯。SMAD7是一種關鍵的抑製蛋白,可下調轉化生長因子β(TGF-b)的信號傳導。當SMAD7蛋白被抑製時,TGF-b就能夠發揮其對黏膜的抗炎作用。首次關於Mongersen的隨機對照試驗表明,該分子可有效誘導克羅恩病患者的臨床緩解。Mongersen在40和160毫克的高劑量下連續給葯14天,其誘導克羅恩病緩解的效果優於安慰劑。此外,Mongersen對治療可產生持久的反應性。然而,由於缺乏療效,一項確認性隨機對照試驗被過早地停止了,並且對該藥物的進一步研究也已停止。

▌間充質乾細胞

在間充質乾細胞療法治療肛周克羅恩病之前,乾細胞療法在IBD中尚未取得成功。Cx601,Alofisel(Tigenix / Takeda)已被證明可有效誘導和維持瘺管閉合,目前已將其應用於手術準備連接瘺管軌道。值得注意的是,在該試驗中存在高安慰劑效應,可能是由於背景療法中包括抗TNF治療和外科手術關閉瘺管通道導致瘺管內孔的閉合。該藥物在歐洲獲得批準,正在進行第二階段III期試驗。

總結

IBD治療的前景正在迅速擴大。隨著更多生物和小分子療法的出現,患者和臨床醫生的選擇性在增加。新治療方案的作用機制和感知耐受性的研究將不斷推動臨床決策的制定。迫切需要進行一對一的比較試驗,以幫助患者和臨床醫生做出準確而重要的選擇。

作者:消化客 來源:江蘇省人民醫院消化科

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