從指南變遷看潰瘍性結腸炎診療模式的發展：美國胃腸病學會臨床指南解讀

觀察不同時期潰瘍性結腸炎（UC）診治指南的變遷，可以反映出UC診療模式的發展趨勢，從而指導臨床實踐，不斷改善患者的治療結局。

UC是一種病變位於結腸的慢性炎症疾病，在世界範圍內發病率增加。 美國和歐洲各有近100萬人受到這種疾病的影響，在全球範圍內更多。

2010年，美國胃腸病學會（ACG）首次發布了UC的臨床診治指南。在其後的近10年時間，隨著多種創新藥物的出現，UC的誘導治療、優化治療和疾病監測的模式經歷了相當大的發展，但同時疾病管理路徑也變得越來越複雜。

2019年2月，ACG時隔9年發布了新版「潰瘍性結腸炎臨床診治指南」，與之前一版指南相比出現了較大變化，更新了很多內容。本文對比和總結了新版指南的變化和更新之處，供廣大臨床醫生參考。

新版指南在這一部分描述了UC的診斷、疾病活動度評估和一些預後因素。UC常見的癥狀包括血便、黏液膿血便、裡急後重、腹部包塊等。UC的確診需要與感染性疾病進行鑒別診斷，下消化道內鏡檢查和組織學確診是UC診斷必要的部分。

一旦診斷明確，評估疾病的嚴重程度尤為重要。新版指南結合了患者報告結局（PRO）、實驗室檢查和內鏡檢查，提出了新的疾病活動程度分級。詳見表1、圖1和表2。

表1. 潰瘍性結腸炎活動程度分級

圖1. 潰瘍性結腸炎內鏡下表現

表2. 潰瘍性結腸炎內鏡活動指數

指南總結了手術切除和預後不良的高危因素。包括廣泛型結腸炎、需要系統激素治療、診斷時年齡低、C反應蛋白（CRP）或紅細胞沉降率（ESR）升高與較高的手術切除率有關。診斷時年齡<40歲，廣泛型結腸炎、嚴重的內鏡表現、需要住院、CRP高和低血清白蛋白是預後不良的高危因素。

關鍵概念

1. 應儘可能由具有胃腸道病理學專業知識的病理學家參與結腸鏡檢查，並對受累和未受累區域進行活檢以確診UC。

新版指南提到了對「未受累區域」取活檢的概念。

2. 如果末端迴腸正常，除非有其他癥狀或發現提示近端胃腸道受累或診斷傾向於克羅恩病，否則不需要通過上消化道內鏡和橫斷面成像進一步檢查胃和小腸。

指南新增內容，減少不必要的胃和小腸部位的檢查。

3. 糞鈣衛蛋白可作為UC患者一個非侵入性的疾病活動標誌物，並且可以評估治療反應和複發。

新版指南增加了關於糞鈣衛蛋白的內容。

推薦意見

1、建議在疑似UC患者中，進行糞便檢測以排除艱難梭菌（C.diff）感染（強烈推薦，證據質量非常低）。

新版指南對艱難梭菌的推薦力度加大，推薦人群範圍增加。

2. 不推薦使用血清學抗體檢測來確定或排除UC的診斷（強烈推薦，證據質量非常低）；不推薦使用血清學抗體檢測來判斷UC的預後（強烈推薦，證據質量極低）。

UC的治療目標不僅局限於癥狀的緩解，還需要達到內鏡下黏膜癒合。此外，還需要研究更多的非入侵性的炎症標誌物，例如糞鈣衛蛋白，來評估疾病的活動性、治療的反應和炎症活動情況。

關鍵概念

1. 無激素緩解是根據不需要持續使用激素時的癥狀、內鏡檢查結果或疾病的影響來定義。癥狀緩解與患者報告結局的改善相關，內鏡下黏膜癒合定義為黏膜完整、無脆性改變。深度緩解是同時達到癥狀緩解和內鏡下黏膜癒合，是治療的首選目標。

新版指南給出了黏膜癒合的定義，提出癥狀緩解+內鏡下黏膜癒合是UC治療首選目標，新增了深度緩解的概念。

推薦意見

1. 建議UC患者的治療目標為達到黏膜癒合【定義為炎症改變消退（Mayo內鏡評分為0或1）】，持續的無激素緩解，並預防住院和手術（有條件的推薦，低質量的證據）。

舊版指南的治療目標為：誘導和維持癥狀緩解，改善生活質量，減少對長期使用激素的需求和最小化癌變風險。新版指南強調將黏膜癒合作為治療目標，並提出要達到持續的無激素緩解。

2. 當內鏡檢查不可行或無法評估黏膜癒合情況時，建議將糞鈣衛蛋白（FC）作為內鏡檢查的替代方法（有條件的推薦，證據質量非常低）。

新版指南認為中度和重度UC的管理原則相似，將二者放在一起討論。新版指南中，對UC患者的管理推薦，不僅基於患者炎症活動的情況，還基於疾病的預後因素。

5-氨基水楊酸（5-ASA）可用於中度UC患者的誘導緩解，系統激素治療、抗TNF治療、維多珠單抗、托法替尼可用於中重度UC患者的誘導緩解。硫嘌呤類藥物起效較慢，不適用於中重度UC患者的誘導緩解。

推薦意見

1. 對任何疾病範圍的中重度活動性UC患者，推薦口服系統性糖皮質激素誘導緩解（強烈推薦，證據質量中等）。

舊版指南，中度UC患者使用激素的推薦，是在氨基水楊酸類失效的患者中或需要快速改善疾病的患者中使用。新版指南推薦應直接在中-重度活動性UC患者中使用口服糖皮質激素。

2. 中重度活動性UC患者，不推薦單用硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤治療誘導緩解（強烈推薦，證據質量低）。

舊版指南在輕中度廣泛型結腸炎的患者管理推薦中指出，對於口服激素無效的中度患者，使用6-MP和硫唑嘌呤是有效的。

3. 在5-ASA治療失敗的中重度活動性UC患者中，使用抗腫瘤壞死因子（抗TNF）治療誘導緩解，不建議聯合使用5-ASA增加臨床療效（有條件的推薦，低質量證據）。

新指南明確了不推薦抗TNF藥物與5-ASA聯合治療。

4. 中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，證據質量中等）。

新版指南推薦維多珠單抗作為中重度活動性UC治療的一線生物製劑。

5. 既往抗TNF治療失敗的中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，中等證據質量）。

新版指南推薦維多珠單抗也可以用於治療抗TNF藥物失敗的UC患者。

6. 中重度活動性UC患者，推薦托法替尼10mg口服每日兩次，治療8周以誘導緩解（強烈推薦，證據質量中等）。

新指南增加了小分子藥物托法替尼的治療推薦。

激素不推薦用於維持緩解，激素誘導緩解後，可使用硫嘌呤藥物維持。使用抗TNF藥物、維多珠單抗或托法替尼誘導緩解後，推薦繼續使用相同藥物進行維持緩解。

推薦意見

1. 不推薦使用系統性糖皮質激素維持緩解（強烈推薦，中等質量的證據）。

舊版指南提到，UC患者不能長期使用激素治療。新版指南明確不推薦激素不能用於維持治療。

2. 對於使用激素誘導緩解的中重度活動性UC的患者，推薦使用巰嘌呤類藥物維持緩解，而不是使用激素或不進行藥物治療（條件性推薦，證據質量低）。

舊版指南提到，硫唑嘌呤或6-MP可幫助激素依賴的患者進行激素減量。新版指南明確了巰嘌呤類免疫抑製劑的定位，用於激素誘導後的維持治療。

3. 既往中重度活動性UC現已緩解的患者，不推薦使用甲氨蝶呤維持緩解（有條件推薦，證據質量低）。

指南新增內容，明確不推薦甲氨蝶呤用於UC的維持緩解。

4. 使用維多珠單抗誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續使用維多珠單抗維持緩解（強烈推薦，中等質量證據）。

新指南推薦維多珠單抗用於UC的維持治療。

5. 使用托法替尼誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續使用托法替尼維持緩解（強烈推薦，中等證據質量）。

新版指南明確列出了急性重症潰瘍性結腸炎（ASUC）的定義，並作為單獨的一個類型進行討論。指南推薦，ASUC患者應住院治療。建議檢查患者C.diff感染情況，並通過內鏡檢查判斷疾病活動情況、同時進行組織活檢診斷巨細胞病毒（CMV）感染。

ASUC治療應給予靜脈激素。激素治療無效的患者，可以選擇環孢素或英夫利西單抗治療。藥物治療無效的患者需要進行手術切除。

關鍵概念

1. 所有因急性重症潰瘍性結腸炎（ASUC）入院的患者，均應進行糞便檢查以排除艱難梭菌感染（CDI）。

2. 所有ASUC患者應在入院後72小時內，最好是24小時內，接受軟式乙狀結腸鏡檢查。用於評估內鏡下炎症的嚴重程度，並獲取活檢樣本以檢測CMV結腸炎。

新版指南明確了接受軟式乙狀結腸鏡檢查的推薦時間。

3. 對ASUC患者，應避免使用非甾體類抗炎葯（NSAIDs）、阿片類藥物和具有抗膽鹼能副作用的藥物。

推薦意見

1. 在ASUC患者中，推薦預防深靜脈血栓（VTE）（強烈推薦，證據質量低）。

舊版指南的重度UC管理部分，提到需要預防VTE的發生，新版指南作為正式推薦列出。

2. 推薦對ASUC患者檢測CDI（強烈推薦，證據質量中等）。

舊版指南僅提到ASUC患者需排除腸道病原體和C.diff的感染，新版指南作為正式推薦列出。

3. ASUC合併CDI感染的患者，推薦用萬古黴素而非甲硝唑治療CDI（強烈推薦，證據質量低）。

新版指南中，甲硝唑和萬古黴素在ASUC患者CDI的治療位置被明確。

4. ASUC患者，推薦使用甲潑尼龍60mg/d或氫化可的松100mg 3-4次/d，誘導緩解（強烈推薦，證據質量低）。

新版指南明確了糖皮質激素的推薦使用劑量。

5. 環孢素治療獲得緩解的ASUC患者，建議使用維多珠單抗維持緩解（條件性推薦，證據質量極低）。

新指南提出ASUC患者環孢素誘導緩解之後，可以使用維多珠單抗維持治療。

中重度UC的誘導緩解

1. 中重度活動性UC患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，證據質量中等）。

2. 既往抗TNF藥物治療失敗的中重度活動性U患者，推薦使用維多珠單抗誘導緩解（強烈推薦，中等證據質量）。

抗整合素藥物維多珠單抗是中-重度UC誘導緩解的有效療法。該療法靶向腸道黏膜免疫系統（抑製α4β7整合素蛋白），因此與作用於全身的免疫藥物相比，該療法具有更好的安全性，且感染風險較低。

在GEMINI 1試驗中，374名患者進行隨機分組，在第0、2周接受維多珠單抗或安慰劑治療，另外有521名患者進入開放標籤的維多珠單抗治療組。在本研究中，約40％的患者在入組前出現抗TNF藥物治療失敗或不耐受。維多珠單抗治療組，第6周臨床緩解和黏膜癒合比例分別為16.9％和40.9％，而安慰劑組分別為5.4％和24.8％。開放標籤隊列，患者的緩解率與隨機對照試驗維多珠單抗治療組相當。

GEMINI 1研究的事後分析表明，對於抗TNF藥物治療失敗的患者，維多珠單抗誘導治療的效果顯著優於對照組。另外三篇系統評價的研究顯示，維多珠單抗誘導UC緩解效果優於對照組。

首先使用局部作用的藥物，再使用全身性免疫抑製治療，是目前新的UC治療策略。根據平衡療效和安全性的一般原則，應在使用全身治療前先進行局部治療。例如，在遠端結腸炎患者進行全身治療之前，使用局部直腸治療；或在使用全身性激素之前使用布地奈德製劑。與之相類似，使用全身作用的抗TNF藥物或小分子免疫抑製藥物之前，考慮使用腸道選擇性抗整合素藥物（維多珠單抗）是合理的。

中重度UC的維持緩解

1. 使用維多珠單抗誘導緩解的中重度活動性UC患者，推薦繼續使用維多珠單抗維持緩解（強烈推薦，中等質量證據）。

維多珠單抗可有效維持UC患者的緩解。 一項系統評價和薈萃分析，納入了4項研究，606名患者。結果表明，維多珠單抗維持緩解效果優於安慰劑，且兩組不良事件或嚴重不良事件發生率無統計學差異。

維多珠單抗用於維持治療的關鍵性試驗發現，對誘導治療有反應的患者，第6周隨機分為維多珠單抗維持治療（每8周靜脈注射300mg）或安慰劑。維多珠單抗治療組，第52周維持緩解率為40％，而安慰劑組僅為16％。事後分析結果表明，未接受過抗TNF藥物治療的患者，比先前接受過抗TNF藥物治療的患者更有可能對維多珠單抗治療持續應答。

ASUC的維持緩解

環孢素治療獲得緩解的ASUC患者，建議使用維多珠單抗維持緩解（條件性推薦，證據質量極低）。

最近的研究表明，使用鈣調神經磷酸酶抑製劑（環孢菌素或他克莫司）快速誘導緩解的患者，可以使用維多珠單抗維持治療。11例UC患者接受鈣調神經磷酸酶抑製劑和維多珠單抗聯合治療，之後橋接維多珠單抗單葯維持治療，55％的患者在第14周達到無激素臨床緩解嗎，1年時無激素緩解率為45％。

註：維多珠單抗尚未在中國大陸獲批上市

參考文獻：

1. Rubin DT et al. Am J Gastroenterol. 2019 Mar;114(3):384-413.

2. Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol. 2010 Mar;105(3):501-523.