急性胰腺炎的藥物治療及併發症處理

急性胰腺炎（AP）的發病率有升高的趨勢，其治療已逐漸形成了多學科參與、制定個體化方案的模式。2012 年修訂版亞特蘭大國際共識是當前AP診治的新基石，它將AP病程分為早期（<1 周）和後期（>1 周）， 嚴重程度分為3級 ：輕度AP（MAP）、中度重症AP（MSAP）、重症AP（SAP），並且重新定義AP局部併發症，主要有急性胰周液體積聚（APFC）、胰腺假性囊腫（PPC）、急性壞死性積聚（ANC）、包裹性壞死（WON）。本文結合近5年來國內外文獻，就AP治療現狀、現存問題和最新臨床治療進展進行綜述。

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一

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1.生長抑素及其類似物

生長抑素及其類似物得到了2013年中國急性胰腺炎診治指南及2015年中國急性胰腺炎多學科診治（MDT）共識意見的推薦。2012年我國唐承薇教授團隊完成的一項多中心RCT顯示，肥胖的MAP患者早期靜脈注射奧曲肽（50μg/h）72h，可有效預防SAP的發生。

唐教授團隊完成的另一項RCT研究顯示，AP發病後患者血漿生長抑素明顯下降，在發病48h內靜脈輸注大劑量的奧曲肽可使血漿生長抑素升至正常，並有效降低IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），從而降低SAP的發生率。最近的一項研究發現，奧曲肽、生長抑素對多器官損害具有保護作用，可以降低併發症發生率及病死率。

2.蛋白酶抑製劑?

蛋白酶抑製劑主要包括烏司他丁和加貝脂，它們可以抑製與AP疾病相關酶的釋放和活性。基於大量研究的薈萃分析表明，烏司他丁可以降低AP患者血清C反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）和TNF-α。Yasunaga等的一項回顧性研究顯示，甲磺酸加貝酯不能降低SAP患者的病死率和住院時間。Seta等進行的薈萃分析也得出通過靜脈輸注蛋白酶抑製劑沒有顯著降低AP患者病死率。

2010年一項 RCT 結果顯示連續局部動脈灌注蛋白酶抑製劑可以降低SAP的併發症和病死率。但最近一項多中心回顧性隊列研究得出連續局部動脈灌注蛋白酶抑製劑治療SAP患者是無效的。因此，有待更多的大樣本RCT證實蛋白酶抑製劑治療AP的療效。

3.質子泵抑製劑?

國內指南均推薦質子泵抑製劑（PPI）用於SAP的治療，它可以通過抑製胃酸分泌而間接抑製胰腺分泌，還可以預防應激性潰瘍的發生。最近有學者提出質疑， Murata等從資料庫中收集到了10400例SAP患者數據，將使用PPI的患者（n=3879）和沒有應用PPI的患者（n=6521）進行比較，結果顯示兩組28d內院內病死率與住院總病死率差異無統計學意義。結論認為使用PPI不能改善SAP患者的臨床預後。

4.其他藥物?

近期關於AP藥物乾預的系統評價，納入84個RCTs，評估了包括抗生素、抗氧化劑、抑肽酶、阿托品、降鈣素、西咪替丁等藥物治療AP的療效。結論認為有關AP藥物治療的RCTs品質較低，沒有發現任何藥物可以有效降低AP患者短期病死率。因此，目前AP尚缺乏特效藥物，有待進一步探索新的藥物。

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二

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液體復甦

液體復甦是AP治療早期的有效手段。美國大學胃腸病學會新版AP處理指南指出在發病12~24h內進行積極的靜脈補液最有效，24h後液體復甦的價值不大。國際胰腺學會/美國胰腺學會（IPA/APA）指南推薦使用晶體類型的乳酸林格氏液。目前不建議人工膠體進行液體復甦，可適當輸人血白蛋白提高膠體滲透壓。關於液體復甦速度，IAP/APA 指南建議200~500mL/h或5~10mL/（kg·h）的速率液體復甦。

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三

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腸內營養（EN）應該作為SAP患者營養支持最主要的治療方式。EN通過刺激腸道蠕動減少細菌移位，防止細菌過度繁殖，進而維持腸黏膜的完整性。對於MAP患者，美國胃腸病協會指南指出在患者癥狀改善後可經口進食，可以直接以低脂少渣軟食開始，不必以全流質過度到固體的「升階梯餵養」方式進食。?

關於EN的啟用時間，IAP/APA 指南推薦在48h內啟動EN。最新歐洲危重病醫學會（ESICM）臨床實踐指南指出48h內啟動EN可以減少感染髮生，但對降低病死率無明顯效果。重症醫學協會（SCCM）和美國腸外和腸內營養協會（A.S.P.E.N.）關於重症患者營養支持治療的指南提出MSAP或SAP患者液體復甦完成時，即24~48h內應啟動腸內營養，超過72h後會增加營養狀態惡化的風險。最近SCCM和A.S.P.E.N.建議鼻-胃管和鼻-空腸管均可為SAP患者提供EN。

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四

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抗生素使用

美國胃腸病協會指南建議無菌壞死性胰腺炎和SAP均不預防性使用抗生素。但 2015年日本指南推薦SAP發病72h內應預防使用抗生素。 因為日本學者薈萃分析顯示SAP發病72h或住院48h內預防性使用抗生素可以顯著降低病死率和感 染併發症發生率。Lim等的薈萃分析認為預防性使用抗生素不能顯著降低感染性胰腺壞死的發生率，但可以降低壞死性胰腺炎的病死率。已經證明或臨床高度懷疑為感染性胰腺壞死時，可以使用廣譜的且能滲透到壞死組織的抗生素。

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五

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疼痛治療

疼痛是AP主要臨床癥狀，應及時充分的鎮痛治療。適量的鎮痛劑可以有效緩解AP疼痛，且不妨礙AP的診斷和治療。除了使用鎮痛劑，最近的研究還探討了硬膜外鎮痛對AP的治療作用。一項RCT納入35例預測為SAP患者，結果表明硬膜外鎮痛可以增加胰腺的動脈灌注並改善AP患者的臨床預後。另外一多中心的RCT，將納入的148例AP患者隨機分為硬膜外鎮痛組（羅呱卡因和舒芬太尼硬膜外給葯）和對照組（按目前的標準治療），結果表明硬膜外鎮痛組可以改善呼吸衰竭，降低SAP患者病死率。

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六

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併發症治療

1.感染性胰腺壞死?

目前，微創升階梯式療法被認為是感染性胰腺壞死 （IPN）的標準治療。微創升階梯式療法可以分為兩類 ：(1) 經皮腹膜後微創升階梯式療法；(2) 經胃和（或）十二指腸微創升階梯式療法。兩類微創技術可以聯合使用。

2.胰腺假性囊腫?

PPC繼發感染後需要引流或手術。無菌性的假性囊腫大多數可以自行吸收，少數直徑＞6cm且有壓迫癥狀等臨床表現時，可考慮行微創穿刺引流或外科乾預。內鏡下引流術已成為PPC的首選乾預方法，其治療成功率86%~ 100%，且住院時間短，費用低。然而，內鏡無法經胃或十二指腸乳頭引流的患者應該選擇經皮引流或外科手術。

3.胰源性門脈高壓?

有薈萃分析表明AP患者中內臟靜脈血栓發生率為16.6%，其中，最常見的是脾靜脈血栓形成，發生率可達11.2%，後期可出現胰源性門靜脈高壓。當出現左側門靜脈高壓時常需要行脾臟切除術。脾動脈栓塞術已逐漸成為一種替代方法，具有與脾切除相同的效果。

4.腹腔間隔室綜合征?

SAP 患者常有腹內高壓（IAH），當腹內壓進一步升高時可引發ACS。IAH是臨床病情惡化的常見徵兆，大約有45%的IAH在1周內會發生ACS。2013 年世界腹腔間隙學會專家共識與指南提出，ACS治療應當以嚴密監測腹腔壓力為基礎，限制液體入量，降低空腔臟器容量。有腹腔積液時可行經皮穿刺引流術降低腹腔壓力。ACS患者保守治療失敗時需要迅速手術乾預。

5.消化道瘺?

消化道瘺是繼發於SAP併發症之一，以十二指腸瘺和結腸瘺最為常見，可能與缺血壞死、胰液滲出或感染侵蝕有關。治療基本原則為保持消化道引流通暢，十二指腸瘺可經空腸行腸內營養，空腸瘺可行腸外營養。最近Jiang等的回顧性研究納入928例診斷為腸瘺的IPN患者，發現大多數上消化道瘺會隨著時間延長而癒合，結腸瘺需要積極的外科手術乾預。SAP合併結腸瘺者病 死率較高，需儘早行迴腸造口術，控制腹腔感染。最近Takano等報導了治療SAP消化道瘺的新措施，即內鏡下將聚乙醇酸薄片置於瘺口，不僅可以預防腸道狹窄和穿孔，還可以有效促進AP導致的胃腸道瘺的癒合。

6.胰瘺和胰管中斷綜合征?

胰瘺是SAP常見併發症，其治療主要以保守治療為主，包括禁食、空腸營養、生長抑素應用等措施，大多患者經過3~6個月引流可以自愈。最近一篇關於胰瘺的綜述認為內鏡治療胰瘺的效果好，創傷小、安全性高。Yokoi等報導用超聲內鏡引流和經皮導管引流治療SAP胰瘺的效率很高，可改善SAP患者的臨床預後。

胰管中斷綜合征（DPDS）是指胰管斷裂導致胰周液體積聚（PFC）或胰瘺的發生。內鏡治療WON的亞洲共識推薦主胰管斷裂患者經胃壁置入支架以預防PFC或胰瘺複發。同時建議通過ERCP經乳頭置入胰管支架引流。一項回顧性研究結論認為主胰管部分斷裂患者可以內鏡處理，而主胰管完全斷裂者需要外科手術治療。

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七

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結論與展望

目前，急性胰腺炎的治療模式是以內科綜合治療為主的多學科合作治療模式。雖然在藥物治療方面缺乏突破性的進展，但微創技術發展迅速，並逐漸成為胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫等併發症的首選乾預方法。展望未來，需進一步在研究AP發病機制的基礎上，開發更有效的藥物及治療方案。如有學者基於腸道淋巴是發生全身炎症和終末器官功能障礙的重要共同機制，提出了「腸道淋巴模型」治療新策略。一是胸導管淋巴體外引流，二是靶向給葯降低腸道淋巴毒性。如可以在腹腔灌洗時在導管內添加針對淋巴液的藥物。這些新的治療方案有待進一步研究其療效和安全性。

參考文獻（略）

作者：鄭西，何文華，呂農華 南昌大學第一附屬醫院消化內科

本文摘自：鄭西，何文華，呂農華. 急性胰腺炎的治療：近5年進展. 中國實用內科雜誌. 2018, 38(3) :245-251.