不同EGFR突變亞型的非小細胞肺癌患者接受免疫治療的有效性比較

近期，《腫瘤學年鑒》刊登了美國4家癌症研究中心關於不同EGFR突變亞型的NSCLC患者接受免疫治療的療效差異的一項回顧性研究。

臨床數據

研究回顧性分析了來自耶魯大學癌症中心（n=37）、紀念斯隆·凱特琳癌症中心（n=67）、加州大學洛杉磯分校（n=35）和達納·法伯癌症研究所（n=32）的171例經免疫檢查點抑製劑（ICIs）治療的EGFR突變型肺癌患者的臨床數據。

入組患者的人群特徵為：39.8%的患者以前吸煙，60.2%的患者從不吸煙。43.9%的患者之前接受過0~2種治療方案，56.1%的患者之前接受過3種以上治療方案。81.9%的患者接受過抗PD-1治療，8.8%的患者接受過抗PD-L1治療，9.4%的患者接受過抗PD(L)-1+抗CTLA-4治療。

患者的中位PFS為1.8個月，4.7%的患者PFS無法獲取。中位OS為9.4個月，5.3%的患者OS無法獲取。CR/PR為9.9%。

32.2%的患者在接受ICI治療之前有EGFR T790M突變，64.3%的患者在接受ICI治療之前無EGFR T790M突變，3.5%的患者在接受ICI治療之前EGFR T790M突變情況無法獲取。

77.8%的患者在接受ICI治療之前接受過EGFR TKI治療，22.2%的患者在接受ICI治療之前未接受過EGFR TKI治療。22.2%的患者PD-L1表達<1%，20.5%的患者PD-L1表達>1%，57.3%的患者PD-L1表達情況無法獲取。

不同EGFR突變亞型的患者接受ICIs治療的療效不同

我們在171例EGFR突變的患者中研究了ICIs對不同的EGFR突變亞型患者的療效，特別是對126例具有兩種最常見的EGFR突變亞型的患者【EGFR L858R突變(n=46)或EGFR外顯子19突變(n=80)】的療效。

對這些患者進行評估，並與212例經ICIs治療的EGFR野生型(WT) NSCLC患者進行比較。EGFR外顯子19突變的患者的客觀反應率(ORR)明顯低與EGFR WT患者（分別為7% VS 22%），而EGFR L858R突變的患者的ORR與EGFR WT患者相似（分別為16% VS 22%）。

EGFR外顯子19突變的患者和EGFR L858R突變的患者的PFS明顯低於EGFR WT患者。EGFR外顯子19突變的患者中位總生存期(OS)較短，而EGFR L858R突變的患者的中位OS與EGFR WT患者相似。

EGFR突變型肺癌的臨床和病理特徵對ICIs療效的影響

我們研究了EGFR L858R和EGFR外顯子19突變型肺癌患者的臨床和病理特徵對ICIs療效的影響。相比較接受過3種以上治療方案的患者來說，接受過0~2種治療方案的患者的ORR、PFS和OS均有顯著改善。

對EGFR L858R和EGFR外顯子19突變型肺癌患者的吸煙史進行評估。結果表明，吸煙史與ORR呈正相關，但對PFS或OS結果無顯著性影響。在對EGFR TKIs耐葯的患者進行評估時，EGFR T790M突變的存在或缺失對接受ICIs治療的患者的OS沒有顯著影響。

研究還評估了腫瘤PD-L1表達情況與ICIs療效的相關性。無論EGFR突變亞型如何，PD-L1表達>1%或<1%與ICIs的療效無相關性。在EGFR外顯子19和EGFR L858R突變的患者中，腫瘤PD-L1表達≥50% (n=4)或<50% (n=47)的患者的PFS或OS與ICIs的療效之間沒有關聯。

與EGFR L858R突變型肺癌相比，EGFR外顯子19突變型肺癌具有較低的TMB

在來自癌症基因組圖譜（TCGA，n=53）、耶魯大學癌症中心（YCC，n=17）、紀念斯隆·凱特琳癌症中心（MSKCC，n=313）的383例EGFR突變型肺癌患者的隊列數據中研究了TMB（腫瘤突變負荷）與EGFR突變亞型之間的關係。

3個來源（YCC VS MSKCC VS TCGA）的患者的人群特徵為：中位TMB為2 VS 4.1 VS 1.4，以前吸煙的患者比例為64.7% VS 32.6% VS 49.1%，現在吸煙的患者比例為35.3% VS 39.3% VS 43.4%，吸煙狀況未知的患者比例為0% VS 28.1% VS 7.5%。

在所有EGFR突變亞型中，TMB中位值為3.8個Muts/Mb，平均TMB為5.6個Muts/Mb。EGFR外顯子19突變型患者的TMB明顯低於EGFR L858R突變型患者。EGFR外顯子19突變型患者的TMB與EGFR 外顯子20插入突變和EGFR L861Q突變患者的TMB相似，而EGFR G719突變患者的TMB高於EGFR外顯子19突變的患者。

試驗也研究了吸煙史是否能解釋每個突變亞型TMB的差異。在所有EGFR突變型患者中，吸煙狀況與TMB之間存在關聯，但僅評估EGFR L858R突變和EGFR外顯子19突變的患者時，這一關聯不那麼明顯。

小結

（1）在不同EGFR突變亞型的患者中，EGFR L861Q突變患者接受免疫治療的療效最差，EGFR G719突變患者接受免疫治療的療效最好，而EGFR 外顯子19突變患者的ORR顯著低於L858R突變患者。T790M突變的存在狀態與OS無顯著相關性。

（2）吸煙史與客觀反應率呈正相關，PD-L1表達情況與客觀反應率無顯著相關性。

（3）另外一項關於EGFR突變亞型與腫瘤突變負荷（TMB）的相關性研究發現，EGFR突變患者的TMB普遍偏低，G719突變>L858R突變>外顯子19突變，所有EGFR突變亞型的TMB中位值都低於10Muts/Mb，而TMB與吸煙史無顯著相關性。

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