二甲雙胍聯合靶向葯治療非小細胞肺癌延長生存期，達到延緩耐葯

?二甲雙胍聯合靶向葯（TKI）治療非小細胞肺癌（NSCLC）

2018年ASCO會議上報導了二甲雙胍聯合抗腫瘤藥物在肺癌的臨床試驗結果。

一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究的II期臨床試驗，納入116名EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，分別接受二甲雙胍+EGFR-TKI（m+TKI組）治療，或者單獨接受EGFR-TKI（TKI組）治療，TKI由臨床醫生自行決定。有糖尿病史，或入組前服用過二甲雙胍，或已經服用EGFR-TKI超過2個月的患者被排除入組。

二甲雙胍聯合EGFR-TKI組：49名患者，二甲雙胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標準劑量。安慰劑聯合EGFR-TKI組：67名患者，EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼，標準劑量。本次研究主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）。隨訪時間為12.9個月，結果表明：

單獨使用EGFR-TKI的ORR為54.3%，二甲雙胍聯合EGFR-TKI的ORR為71%；

中位無疾病進展生存期顯著延長（13.1個月對9.9個月）；

中位總生存期顯著延長（31.7個月對17.5個月）；

疾病控制率（DCR）、部分緩解率（PR）、完全緩解率（CR）等無統計學差異；

聯合二甲雙胍和EGFR-TKI不良事件與單用EGFR-TKI相似，大多數輕微不良事件發生在1級，2-3級不良事件均多為腹瀉、皮疹和噁心等。

研究證實對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者，二甲雙胍和一或二代EGFR-TKI聯用的療效好於單獨使用EGFR-TKI。期待三期臨床試驗進一步證實二甲雙胍聯合EGFR-TKI的增效作用。
關於二甲雙胍延緩EGFR陽性突變NSCLC靶向治療耐葯的幾點思考：

1、對於EGFR陽性突變的NSCLC患者，在使用第一代的易瑞沙、特羅凱或者第二代的阿法替尼時，完全可以嘗試服用二甲雙胍提高應答率，延長生存期，達到延緩耐葯的目的。對於EGFR陽性突變的NSCLC合併糖尿病患者也可以考慮服用二甲雙胍，對於沒有糖尿病、血糖在正常範圍的NSCLC患者，服用二甲雙胍不會引起低血糖。

2、第三代奧希替尼（9291）服用期間，能否服用二甲雙胍來延緩耐葯，目前不得而知。雖然僅限於細胞系試驗研究有獲益，但只要沒有使用禁忌，服用二甲雙胍也可以，沒有顯著危害性，有機會獲益。對於ALK、ROS1等突變的NSCLC患者，在沒有使用禁忌的情況下，可以考慮服用二甲雙胍輔助治療。

3、二甲雙胍片劑類型

（1）二甲雙胍普通片

①起效過程：胃部溶出速度較快，因此對胃部刺激相對較大，血葯濃度的最大值出現在餐後。

②用法：常用初始劑量為一次500mg，每日兩次共1000mg；1-2周耐受後每周逐漸加量至一次1000mg，每日兩次共2000mg。普通片型口服半衰期短，生物利用度較低，一般餐前15～30分鐘服用。

③不良反應：胃腸道副反應比較明顯，約20%患者發生過嚴重副反應。腸溶片劑（鹽酸二甲雙胍膠囊）可緩解胃腸道副作用，每日服用兩次，和普通片型相同。

（2）二甲雙胍緩釋片

①起效過程：緩釋片膨脹後,緩慢溶出，使所含藥物恆定、持續釋放，在較長時間內保持有效的、穩定的血葯濃度。

②服用方法：常用初始劑量為一次500mg，每日一次，晚飯時與食物同服；1-2周耐受後逐漸加量至一次1000mg，每日兩次共2000mg。

③不良反應：緩釋片比普通片釋放持久，通常不會對胃腸道產生較大刺激。

（3）二甲雙胍控釋片

①起效過程：由鹽酸二甲雙胍控釋片心和鹽酸吡格列酮速釋包衣層組成。採用控釋製劑專利技術（類似於降壓藥拜新同控釋片），使得它在部門時間內有著比較恆定的釋放劑量，以維持血葯濃度恆定。

②服用方法：一片1000mg,一日1次。

③不良反應：副作用小。

結論：在EGFR-TKI靶葯中加入二甲雙胍可以明顯提高患者的PFS、OS和ORR。