B肝藥物開發很好靶點，基於RNAi，對不同基因型沉默效應_shRNAs

公開日: 2020-11-21

病毒基因型變異性，對推進基於RNAi的HBV治療意義重大。放眼全球慢性B肝新藥研發靶點，基於RNAi被認為是一個很好的治療靶點，但是，B肝病毒基因型和亞型之間的序列變異會影響RNAi沉默效果。所以，小番健康介紹一下全球應用RNAi開發新藥時，是如何應對HBV基因型變異性的。

B肝藥物開發很好靶點，基於RNAi，對不同基因型沉默效應

任何一種病毒都可能發生變異，考慮到基因沉默對靶序列變化的敏感性，現已經發現的針對保守位點設計的有siRNAs、shRNAs和人工siRNA（amiRNAs），它們可以確保消除以上問題，即沉默B肝病毒多基因型的活性。從遺傳學角度，B肝病毒被分為9個基因型，這些基因型是基於整個基因組中超過7.5%的組間差異。

比如，南非約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室研究人員曾介紹，有一個假定的第10個基因型J，從單個個體中分離出來，並被預測為基因型C重組體，但還需要進一步的鑒定。基因型A-D、F、H和I根據整個基因組的組間核苷酸差異，又進一步分為至少35個亞型。基因型和某些亞型具有不同的地理分布和不同的臨床表現。

比如，A1亞型在非洲佔優勢，而A2亞型主要分布在歐洲。基因型A與嚴重肝病和肝細胞癌的進展有關。e抗原血清轉化，是慢性B肝患者（CHB）演變過程的一個重要中間階段，與基因型A2和D感染相比，A1型感染發生得更早。基因型C感染要比B型感染更容易進展為肝癌。不同基因型對抗病毒治療的反應也是不同的。基因型A感染的患者，比D型感染者對IFN-α的反應更好。

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2020年8月4日南非研究人員在一項發表在科學雜誌《Viruses》說明了一些基因型和抗病毒治療的差異性。研究人員指出，基因型A和D對替諾福韋反應不佳，但被發現對基因型C和B感染有效。這些臨床表現和治療反應上的差異性，是由於B肝病毒基因組序列的細微變化造成的，儘管宿主因素也可能起作用。支持這一觀點的事實是，A1亞型和D型亞型的preC/core（preC/C）序列的核苷酸變異性：

解釋了e抗原表達的差異和孕基因型RNA（pgRNA）包裝的效率。還有一個例子，是位於基底核啟動子（BCP）的A1762T/G1764A序列變異，它是主要負責控制pgRNA的轉錄，並與基因型C感染者的較高病毒載量有關。在一項旨在評估表達的shRNAs對抗基因型A-H的療效研究中，南非研究人員在科學雜誌《Viruses》詳細介紹了重要發現：

設計了21個shRNA靶向保守區域。其中6個shRNAs是非常有效的，在某些情況下可以容忍引導和目標之間的不匹配。其中一種效應劑sh10，儘管基因型A、B和E的靶點有一個不匹配，並且與基因型G和H的同源基因有2個不匹配，但仍使B肝病毒DNA減少了≥95%。這一功效等同於具有完全互補靶點的效應器。在另一項研究中，設計了40個shRNAs來靶向基因型A-I的保守序列。

其中，4個shRNA對A-D和I基因型有效，抑製HBV基因表達90%。然而，這些shRNAs對不同基因型和抑製效果卻存在顯著差異。比如，使用多順反子RNAi激活劑（產生多個導向物）可能是克服用一個效應器沉默不同序列的問題的一種有用方法。總體來講，抗B肝選擇新技術開發新藥，基於RNAi治療方案在所描述的B肝病毒基因型中進行測試，對於大多數慢性HBV攜帶者，都能夠獲得廣泛的療效是十分重要的。

小番健康結語：以上科研成果和試驗數據，發表在2020年8月4日，科學雜誌《Viruses》，南非約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學健康科學學院病理學院抗病毒基因治療研究室研究人員完成，歸屬抗病毒治療的RNA干擾專刊。返回搜狐，查看更多

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