Meta分析｜干擾素治療B、C基因型慢性乙型肝炎的效果差異

李敏, 單姍, 吳曉寧, 孔媛媛, 歐曉娟, 尤紅, 賈繼東

首都醫科大學附屬北京友誼醫院

抗病毒治療是慢性乙型肝炎（CHB）的主要治療手段。IFN是臨床常用的抗HBV藥物，其療效受患者的年齡、HBV DNA載量、HBeAg狀態、肝功能、免疫狀態、肝臟炎性及纖維化程度等多種因素的影響。近年研究發現，IFN在HBV不同基因型之間存在療效差異，但結論尚不統一。我國HBV基因型以B型和C型為主，本文擬綜合分析近期發表的研究證據，對IFN治療B、C基因型HBV的療效差異進行Meta分析，以期為合理選擇抗病毒治療方案提供臨床證據。

1 資料與方法

納入標準：（1）文獻語言限定為中、英文；（2）研究設計類型為觀察性研究；（3）文獻發表雜誌限定為SCI或中文核心期刊；（4）研究對象為CHB患者，即HBsAg陽性超過6個月者；（5）患者接受干擾素持續治療24周以上，期間未接受任何其他種類的抗病毒藥物治療；（6）研究結局為HBV DNA陰轉、HBeAg清除、HBeAg血清學轉換（即HBeAg清除，且伴抗-HBe出現）、HBsAg清除、HBsAg血清學轉換（即HBsAg清除，且伴抗-HBs出現），以及ALT復常。

排除標準：研究對象合併其他肝炎病毒、結核、HIV感染；合併肝癌、嚴重肝腎疾病等其他系統的疾病；質量低下、數據不完整或所需原始數據無法從文中計算得到的文獻。

病例數量不限，重複發表者以分析最完整且樣本量最大的研究為準。

檢索策略：英文以Pubmed、Web of Science、Cochrane Library作為檢索資料庫，首先以interferon AND (「chronic hepatitis B」 OR CHB) AND genotype* AND (seroconversion OR seroclearance OR conversion OR 「ALT normalization」)為檢索策略進行檢索；為避免漏檢，隨後以clearance、negative、undetective作為結局指標替換詞進行檢索。中文以中國學術期刊網全文資料庫（CNKI）、萬方科技期刊全文資料庫、重慶維普中文科技期刊全文資料庫（VIP）作為檢索資料庫，以干擾素、乙型肝炎、B基因型、C基因型為關鍵詞進行檢索。並對相關文獻進行必要的參考文獻追蹤，最後對相關學術會議、報刊文獻和未發表的文獻等進行相應的檢索，時限至2018年11月。

方法學質量評價：對納入研究的作者、發表年份、發表雜誌、樣本量、用藥、治療劑量、療程、療效指標、平均年齡、男女比例等信息進行摘錄。納入研究的質量採用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale（NOS）進行評價。NOS量表共包括研究對象的選擇、組間可比性、結局指標3個類別8個條目，共計9分，≥6分為高質量研究。為進一步保證本研究的質量，由2名評價員採用統一的數據提取表格，同時獨立提取資料數據，如遇分歧通過討論由第3位研究者協助解決。

2 結果

文獻篩選流程及結果：通過資料庫初篩獲得相關文獻605篇，剔除重複文獻後共檢索到483篇。通過閱讀題目和摘要排除不相關文獻372篇，對剩下的111篇進行全文閱讀後排除91篇文獻，最終共納入文獻20篇，包括HBV B基因型患者796例，C基因型患者1125例。

納入文獻的基本特徵和偏倚風險評價結果：納入的20篇文獻中，13篇研究［11-13,15,17-18,20-23,26,28-29］報導了IFN治療Ｂ、C基因型CHB患者的HBV DNA陰轉情況；14篇研究［11-12,16-23,26,28-30］報導了HBeAg清除情況；12篇研究［12,14,18,20-28］報導了HBeAg血清學轉換情況；3篇研究［12-13,28］報導了HBsAg清除情況；3篇研究［13,23-24］報導了HBsAg血清學轉換情況；9篇研究［12,15,18,20-23,26,29］報導了ALT復常情況。

此外，15項研究僅納入了HBeAg陽性患者，1篇僅納入HBeAg陰性患者；17項研究在中國大陸開展，1項在中國台灣，1項在日本，1項為國際多中心研究。觀察性研究質量評價顯示，納入的20篇文獻NOS評分≥6分，大部分研究主要在組間可比性上降分（表1）。

Meta分析結果

IFN治療B、C基因型CHB患者HBV DNA陰轉率的差異：共納入13篇文章，異質性檢驗提示各文獻間同質（P=0.24）。固定效應模型合併結果顯示，干擾素治療B基因型CHB患者的HBV DNA陰轉率是C基因型患者的2.95倍（53.5% vs 26.0%，OR=2.95，95%CI：2.22~3.91，P＜0.05），差異有統計學意義。

其中10篇文獻僅納入了HBeAg陽性的患者，合併結果顯示B基因型者HBV DNA陰轉率是C基因型的3.51倍（50.6% vs 22.1%，OR=3.51，95%CI：2.52~4.89，P＜0.05）。

IFN治療B、C基因型CHB患者HBeAg清除及血清學轉換的差異：共14篇文章報導了IFN治療HBeAg清除率在HBV B、C基因型間的差異，異質性檢驗提示各文獻間同質（P=0.99）。固定效應模型合併結果

顯示，IFN治療B基因型CHB患者的HBeAg清除率是C基因型患者的3.16倍（52.2% vs 23.9%，OR=3.16，95%CI：2.38~4.20，P＜0.05）。同樣，IFN治療B基因型CHB患者的HBeAg血清學轉換率顯著高於C基因型患者（40.0% vs 25.8%，OR=1.83，95%CI：1.44~2.33，P＜0.05）。

IFN治療B、C基因型CHB患者HBsAg清除及血清學轉換的差異：固定效應模型合併3篇關於HBsAg清除率的研究，結果顯示IFN治療B基因型CHB患者的HBsAg清除率是C基因型患者的2.59倍（16.7% vs 6.6%，OR=2.59，95%CI：1.05~6.38,P＜0.05），差異有統計學意義。而IFN治療後HBsAg血清學轉換率在B、C基因型CHB患者間差異無統計學意義（7.6% vs 2.4%，OR=2.22，95%CI：0.97~5.10,P＞0.05）。

其中分別有2篇文章僅納入了HBeAg陽性的患者，合併結果顯示HBsAg清除、血清學轉換在2種基因型CHB患者間差異均無統計學意義（8.2% vs 3.4%，OR=3.22，95%CI：0.76~13.68；4.9% vs 1.6%，OR=2.20，95%CI：0.78~6.16,P值均＞0.05）。

IFN治療B、C基因型CHB患者ALT復常率的差異：共納入9篇文章，異質性檢驗提示各文獻間同質（P=0.14）。固定效應模型合併結果顯示IFN治療B基因型CHB患者的ALT復常率是C基因型患者的2.31倍（58.0% vs 37.1%，OR=2.31，95%CI：1.69~3.16，P＜0.05）（圖4）。其中7篇文章僅納入了HBeAg陽性的患者，合併結果類似（59.9% vs 36.7%， OR=2.38，95%CI：1.68~3.37，P＜0.05）。

亞組分析：亞組分析結果顯示，IFN治療B、C基因型CHB患者HBV DNA陰轉率、HBeAg清除率、HBeAg血清學轉換率、HBsAg清除率、HBsAg血清學轉換率、ALT復常率方面的差異不受患者應用IFN種類的影響（P＞0.05）（表2）。

發表偏倚：採用Begg』s法和Egger』s法檢驗發表偏倚，結果顯示無論是關於HBV DNA陰轉（Begg』s法P=0.50，Egger』s法P=0.29）、HBeAg清除（Begg』s法P=0.74，Egger』s法P=0.77）、HBsAg清除（Begg』s法P=0.73，Egger』s法P=0.37）、HBsAg血清學轉換（Begg』s法P=0.31，Egger』s法P=0.24），還是ALT復常（Begg』s法P=0.75，Egger』s法P=0.92）均不存在發表偏倚。但Egger』s法檢驗提示在綜合HBeAg血清學轉換相關研究的結果時可能存在發表偏倚（Begg』s法P=0.54，Egger』s法P=0.03）。

3 討論

本Meta分析結果提示B基因型CHB患者在IFN治療下發生HBV DNA陰轉、HBeAg清除、HBeAg血清學轉換、HBsAg清除以及ALT復常率均高於C型患者，通過對長效IFN及普通IFN進行亞組分析也驗證了這一發現。IFN是CHB抗病毒治療的主要藥物，但在實際臨床應用中，其有效率僅為30%~40%，除了與其能誘導干擾素抗體的產生、HBV基因變異，以及患者自身因素有關外, 也與患者感染的HBV基因型有關。HBV感染率及基因型存在明顯的地域差異，其中B、C型是亞洲人口最常見的基因型。HBV基因異質性可以影響CHB患者的臨床和流行病學特點、疾病預後，以及對抗病毒治療的應答。有研究比較了B、C基因型CHB患者對IFN的應答反應，發現B基因型CHB患者對IFN的應答更好。本研究通過Meta分析證實了該觀點，即在IFN治療感染HBV B基因型者的效果優於感染HBV C基因型者，且該優勢不受IFN類型（長效或普通干擾素）的影響，提示HBV 基因型是預測IFN抗病毒治療效果的重要因素。

本Meta 分析納入了較多文獻，擴大了樣本量。與此同時，本研究採用嚴格的納入文獻篩選流程，將研究人群嚴格限定為接受IFN持續治療24周以上，治療期間未接受任何其他抗病毒藥物的CHB患者。因此，本研究納入研究的同質性較好，結果和結論的可信度較高。但本研究也存在一定的局限性：（1）納入的文獻樣本量均較小；（2）納入的研究均為觀察性研究，筆者團隊不能排除未測量和未知的混雜因素，但由於患者感染的HBV基因型無法做到隨機分組，觀察性研究是首選設計類型；（3）納入的中文文獻較多，質量相對較低，對統計結果的解讀仍需慎重。