【指南與共識】感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識

來源丨中國實用內科雜誌（ID：zgsynkzz）

作者丨中華醫學會肝病學分會

摘要：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播是導致慢性HBV感染的主要原因，對感染HBV的育齡女性妊娠前、妊娠期及產後進行規範管理，以實現HBV母嬰「零」傳播的目標。本共識內容包括：育齡女性和孕婦HBV篩查及治療；妊娠期乙型肝炎活動的治療；新生兒B肝免疫球蛋白和B肝疫苗聯合免疫預防措施及評價；HBV攜帶且高病毒載量孕婦妊娠期抗病毒治療及產後相關管理，並形成推薦意見，使臨床醫生對感染HBV育齡女性的臨床管理標準化。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；育齡女性；母嬰傳播；共識

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是導致慢性HBV感染的主要原因，即HBV陽性孕婦在妊娠期或分娩過程中將HBV傳染給新生兒。如果對HBV陽性母親所生新生兒不採取任何免疫預防措施，70%~90%的新生兒會感染HBV，而新生兒一旦感染，90%以上會發展為慢性HBV感染[1-2]。

慢性HBV感染者可無任何臨床癥狀，丙氨酸氨基轉移酶（alanine amino transferase，ALT）正常，容易被忽視。加之既往對HBV感染途徑認識不足，導致對乙型肝炎（B肝）患者歧視等原因，使很多人包括孕婦不知道自己是HBV感染者，妊娠後也不願意主動去篩查，從而使新生兒感染HBV。本共識的目的就是要讓廣大醫務工作者，包括婦幼保健人員和婦產科醫生全面掌握以下方面的內容：育齡女性和孕婦必須進行HBV篩查；妊娠可以導致攜帶HBV的孕婦B肝活動，危害母嬰雙方的健康；HBIG和HepB聯合免疫是預防HBV母嬰傳播安全而有效的方法；HBV攜帶且病毒高載量的孕婦妊娠期需要接受規範的抗病毒治療等，使感染HBV育齡女性的臨床管理標準化。我們也會根據國內外相關研究進展，繼續對本共識進行修訂和完善。

本共識中的證據等級根據GRADE分級修訂，分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2級別（見表1）。

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1妊娠前篩查與治療

1.1感染HBV育齡女性的臨床特點感染HBV的育齡女性一般相對年輕，大部分處在免疫耐受期，即機體的免疫系統不發生針對HBV的免疫清除。處於免疫耐受期的感染者稱之為HBV攜帶者，其臨床特點為：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA高水準，ALT正常，肝組織學無明顯異常或輕度炎症壞死，無或僅有緩慢肝纖維化進展[1]。

1.2妊娠前篩查準備妊娠的女性應進行HBV血清學標誌物的篩查，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc IgG/IgM。一旦HBsAg陽性，應進一步檢查HBV DNA、肝功能和肝臟超音波，確定B肝是否活動，並對疾病嚴重程度進行評估，決定是否需要進行抗病毒治療[9]。應該明確的是育齡女性無論是HBV攜帶者，還是慢性B肝（CHB）患者，甚至代償期肝硬化，均可以正常妊娠。

1.3治療方案選擇對B肝活動的育齡女性應做到計劃妊娠，妊娠前根據肝臟生化學、病毒學、血清學和影像學指標，評估肝病嚴重程度及其對妊娠的承受能力，決定抗病毒治療的時機和藥物的選擇。如果ALT<5×ULN患者可以正常妊娠，妊娠期定期監測肝功能，隨時啟動抗病毒治療。而ALT>5×ULN或肝硬化患者應該立即抗病毒治療，待病情穩定後再妊娠。

抗病毒治療藥物可以選擇口服恩替卡韋（entecavir，ETV）或替諾福韋酯（tenofovir，TDF）或注射聚乙二醇干擾素（pegylated interferona，PEG-IFNα）。對於抗病毒治療過程中意外懷孕的患者，根據藥物對胎兒的影響程度決定是否終止妊娠，其中TDF對妊娠無影響，可繼續妊娠。如用ETV治療，也不需要終止妊娠，可換用TDF治療後繼續妊娠。如果應用PEG-IFNα治療的患者，則需要終止妊娠。對於已經診斷為肝硬化且準備妊娠的患者，最好選用TDF抗病毒治療[1]。

2妊娠期治療與管理

感染HBV女性妊娠期應該根據ALT水準和HBV DNA載量等評價疾病嚴重程度，確定治療的目的和管理策略。首先要區分孕婦是處於免疫耐受期的攜帶者，還是B肝活動的患者；攜帶者還要根據病毒載量的高低決定是否給予抗病毒治療[10]。

2.1B肝活動的治療妊娠期間B肝活動可能導致孕婦出現肝功能衰竭，危及孕婦生命，特別是有妊娠合併症的孕婦，如妊娠肝內膽汁淤積、妊娠合併脂肪肝或妊娠合併高血壓、糖尿病等。同時產後出血和產褥期感染的發生率也明顯增高，特別是高齡和有妊娠合併症的孕婦更加危險。還可能對胎兒發育造成不良影響，如發生低體重兒、胎兒宮內窘迫、早產、死胎或新生兒窒息等[11-12]。因此，對妊娠期間B肝活動的患者應該及時進行抗病毒治療。及時的抗病毒治療既可使孕婦肝功能迅速恢復，完成足月妊娠，還可降低新生兒感染HBV的風險。此外，孕婦B肝活動抗病毒治療後，還應該對孕婦繼續妊娠做出風險評估，確定是否終止妊娠。抗病毒治療一般首選TDF，也可應用替比夫定（telbivudine，LdT），療效評價、治療時間和停葯同一般CHB患者。

孕婦B肝活動風險評估及治療時機選擇：孕婦B肝活動後，不僅根據ALT水準，還應該根據肝功能檢測的其他指標，如血清膽紅素、白蛋白、血漿氨和凝血等指標，以及HBV血清學、HBV DNA的變化和超音波等檢查，全面評價疾病的嚴重程度，並排除其他導致ALT升高的因素後，決定是否立即進行抗病毒治療。（1）若HBV DNA陽性，排除其他相關因素後，出現ALT顯著異常，>5×ULN的CHB患者或診斷為肝硬化的患者，在充分溝通和知情同意的情況下，應立即開始抗病毒治療。（2）若HBV DNA陽性，ALT在2~<5×ULN時可繼續觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高>5×ULN，立即給予抗病毒治療。如果ALT降低至<2×ULN，可繼續觀察至妊娠24周。如果ALT仍在2~<5×ULN範圍，妊娠24周也應該開始給予進行抗病毒治療。（3）若HBV DNA陽性，ALT正常或<2×ULN，無肝硬化表現，暫不需要抗病毒治療，繼續隨訪觀察。在隨訪期間，如果出現ALT持續升高（ALT>2×ULN），立即開始抗病毒治療。

3產後管理

對於感染HBV的孕婦，包括HBV攜帶者和B肝患者，無論是否接受抗病毒治療和產後是否停葯，都需要定期監測和管理。

3.1產後管理妊娠期接受抗病毒治療的CHB患者，產後未達到停葯標準者，產後需要繼續抗病毒治療，其監測及療效評價同一般CHB。如果患者病毒學應答好，且無不良反應，可按原方案繼續治療，停葯標準同一般CHB。如果病毒學反彈或應答不佳，可換用或聯用其他核苷（酸）類似物（NA）治療。對於病毒學持續應答且HBsAg低水準（<1500IU）患者，也可換用PEG-IFNα繼續治療。對於產後停葯的HBV攜帶者，產後1個月應複查肝功能和HBV DNA，如肝功能正常，每3個月複查1次，至產後6個月。如出現B肝活動，需要進行抗病毒治療。對於停葯有風險的HBV攜帶者產婦，可在產後1~3個月停葯，然後隨訪[21-22]。產後B肝活動患者的抗病毒治療方案可根據HBV DNA水準和血清學特點，選擇NA或PEG-IFNα[23-24]。

3.2母乳餵養如果母親未服用抗病毒藥物，新生兒接受規範的聯合免疫後，鼓勵母乳餵養。如母乳餵養期間出現B肝活動，則和一般CHB患者一樣抗病毒治療，同時停止母乳餵養。而預防母嬰傳播而服用抗病毒藥物者，分娩後停葯，停葯後即可母乳餵養。若母親正在服用抗病毒藥物，暫時不建議母乳餵養。但有研究表明，TDF在乳汁中藥物含量低、毒性有限，可以母乳餵養[25-26]。

3.3新生兒管理

3.3.1新生兒免疫全部新生兒無論母親HBsAg是否陽性，均應該全程接種3針（0-1-6方案）重組酵母HepB，10mg/0.5mL，肌內注射。HBsAg陽性母親所生新生兒應該在出生12h內，在大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內注射HBIG 100IU，同時在另一側大腿前部外側肌肉或上臂三角肌內注射HepB，並在嬰兒1月齡和6月齡時分別注射第2和第3針HepB（各10mg/0.5mL）。若第2針HepB延遲，但在3個月內，應儘快接種第2針疫苗，第3針仍在6月齡時注射。如果第2針疫苗超過3個月，應儘快接種第2針疫苗，至少間隔2個月再注射第3針疫苗[9]。

3.3.2HBV感染確定對完成全程聯合免疫的嬰幼兒，應於接種第3針HepB後1個月，檢查HBV血清學標誌物，評價阻斷是否成功。出生時外周血HBsAg陽性並不能作為新生兒感染HBV的指標，只有在7月齡後HBsAg陽性的嬰幼兒同時伴有HBeAg、抗-HBc、HBV DNA陽性，才能確認感染HBV[27]。

3.3.3低體重和早產兒疫苗接種母親HBsAg陽性，新生兒應在出生12h內在不同部位接種HBIG 100IU和重組酵母HepB 10mg/0.5mL，並於1、2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。低體重和早產不影響HBIG和HepB的接種，只是HepB需要接種4針。如母親HBsAg不詳，則按母親HBsAg陽性處理，即於出生12h內接種HBIG 100IU+重組酵母HepB 10mg/0.5mL，同時儘快檢測母親HBsAg，並於1、2和7月齡各注射1針HepB 10mg/0.5mL。如母親HBsAg陰性，出生時接種第1針疫苗後，出院時或1月齡時接種第2針HepB 10mg/0.5mL，並在2和7月齡各注射1針重組酵母HepB 10mg/0.5mL。

3.3.4嬰兒B肝免疫接種效果評價（1）免疫接種成功：嬰兒完成B肝全程免疫接種1個月後隨訪，如果HBsAg陰性，同時抗-HBs陽性表明免疫接種成功。（2）發生母嬰傳播：嬰兒完成B肝全程免疫接種1個月後隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性，且HBV DNA陽性，即為阻斷失敗，嬰兒感染HBV，以後按慢性HBV感染者進行隨訪。（3）免疫接種無應答：嬰兒完成B肝全程免疫接種1個月後隨訪，HBsAg和抗-HBs均為陰性，無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，建議檢查HBV DNA，如果HBV DNA為陰性，則使用重組酵母HepB 10mg/0.5mL，重複0-1-6程式，完成補種後1個月，再檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應答和HBV感染情況。

4推薦意見

推薦意見1：育齡及準備妊娠女性均應該篩查HBsAg，陽性者需要檢測HBV DNA（A1）。

推薦意見2：感染HBV的女性妊娠前應做肝功能、影像學或肝臟病理學檢查，根據疾病嚴重程度評價妊娠的風險（A1）。

推薦意見3：血清ALT>5×ULN CHB或B肝肝硬化患者應立即開始抗病毒治療，病情穩定後再妊娠（B1）。

推薦意見4：CHB女性如選擇PEG-IFNα，治療期間應避孕，治療結束6個月後再妊娠。如治療期間意外懷孕，建議終止妊娠。如選擇TDF治療，治療期間可正常懷孕；如選擇ETV治療，意外懷孕後應換用TDF，可以繼續妊娠（A1）。

推薦意見5：孕婦ALT 2~<5×ULN，可密切觀察，如ALT>5×ULN，應進行抗病毒治療（B1）。

推薦意見6：對有肝功能失代償風險的孕婦應立即抗病毒治療（A1）。

推薦意見7：孕婦治療藥物可選擇TDF或LdT，每1~2個月監測肝功能及病毒學指標。分娩後應繼續抗病毒，停葯原則同一般CHB（A1）。

推薦意見8：根據肝功能及妊娠狀況及其他合併症確定分娩方式（A2）。

推薦意見9：HBV攜帶者孕婦應每3個月監測一次HBV DNA及ALT，如果ALT在2~<5×ULN時可繼續觀察至妊娠24周，如果觀察期間ALT升高>5×ULN，立即給予抗病毒治療。如果ALT<2×ULN，可繼續觀察。如果ALT仍在2~<5×ULN範圍，妊娠24周也應進行抗病毒治療（A1）。

推薦意見11：抗病毒藥物預防HBV母嬰傳播首選TDF，也可以選用LdT，曾經接受過抗病毒治療的孕婦選擇TDF，產後即可停葯（A1）。

推薦意見12：妊娠期未使用抗病毒藥物的產婦，產後4~6周應複查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個月複查1次，至產後6個月（B2）。

推薦意見13：妊娠期服用抗病毒藥物的CHB產婦，產後應繼續抗病毒治療，並根據病毒學應答情況，決定是繼續原治療方案，還是換用其他NA或PEG-IFNα繼續治療（B2）。

推薦意見14：HBV攜帶者孕婦妊娠期口服NA並於產後停葯者，產後4~6周複查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3個月複查1次，至產後6個月。如果B肝活動，應該抗病毒治療（A2）。

推薦意見15：產後B肝活動的患者抗病毒治療方案根據病毒學和血清學特點選擇NA或PEG-IFNα（A2）。

推薦意見16：繼續口服NA藥物的產婦一般不建議哺乳。已經停葯的產婦，其新生兒聯合免疫後可以哺乳（A2）。

感染HBV 的育齡女性臨床管理共識編寫組成員

主審：莊輝

主編：竇曉光

執筆專家(按照姓氏筆畫)：丁洋、尤紅、任紅、李傑、尚佳、張華、段忠平、侯金林、胡鵬、賈繼東、唐紅、謝青、韓英、韓國榮、竇曉光、魏來

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