美國風濕病學大師Roy Fleischmann教授分享類風濕關節炎治療心得

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Roy Fleischmann教授

曾獲得美國風濕病學大師（ACR Master）稱號

《風濕病學》副主編

美國德克薩斯大學西南醫學中心臨床醫學教授

德克薩斯州風濕病協會和達拉斯-沃斯堡風濕病協會主席

Roy Fleischmann教授在750多項類風濕病學領域的臨床研究中擔任主要或聯席研究員，主要研究類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、痛風、疼痛管理和骨質疏鬆症。Roy Fleischmann教授撰寫了100多篇以類風濕關節炎治療為重點的論文及200多篇論文摘要，另外還擔任《風濕病年鑒》、《關節炎和風濕病》及《風濕病學》審稿專家。

對 於 經MTX、來氟米特或柳氮磺吡啶等單葯規範治 療 療 效 不 佳 的 患 者 ，後續的治療方案應如何選擇呢？

在2019亞洲炎症與免疫學峰會（2019 ASIA REACH）上，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的Roy Fleischmann教授通過一則病例為我們深入探討、解答了這個問題。

Roy Fleischmann教授大會發言

01

病例回顧

患者28歲，是個非常喜歡旅行的女性。

• 2012年3月，患者掌指關節、近端指間關節、蹠趾關節、腕關節腫痛。次月，膝關節、踝關節受累。

• 2012年5月，患者出現多關節腫痛，臨床疾病活動指數（CDAI）32，基線DAS28-ESR評分 6.1（根據紅細胞沉降率[ESR]計算得到的28關節疾病活動評分），患者健康調查問卷（HAQ）1.375。ESR 58mm/h，C反應蛋白15mg/L，類風濕因子陰性，抗環瓜氨酸肽抗體（抗-CCP）陽性，胸部及關節X片未見異常，中度貧血，血生化正常，肝炎病毒、HIV抗體陰性。

治療方案：給予潑尼松 10mg/d+MTX 20mg/w +葉酸 1mg/d。

• 2012年8月，患者在服用MTX後出現嚴重噁心及疲勞感，肝酶升高，CDAI 6，基線DAS28-ESR評分 2.8，健康調查問卷殘疾指數（HAQ-DI）0。

治療方案：因為患者出現藥物不良反應，故暫停MTX數周。

• 2012年9月，患者病情惡化，CDAI 28，基線DAS28-ESR評分 5.5，HAQ 1.0，肝功能正常。

治療方案：重新給予MTX 15mg/w治療，患者尚能耐受。

• 2012年12月，患者CDAI 16，基線DAS28-ESR評分 4.3，HAQ-DI 0.75，未出現藥物不良反應。

• 2013年3月，患者出現噁心癥狀，肝酶升高，CDAI 16，基線DAS28-ESR評分 4.1，HAQ-DI 0.875。

治療到此，Fleischmann教授產生了疑問，後續對於這名患者最佳治療策略該是什麼呢？

①繼續目前的治療？但患者存在明顯MTX不良反應，MTX耐受性差，不可再繼續目前的治療；

②停用MTX，採用來氟米特、柳氮磺胺吡啶和羥氯喹聯合方案？可能有效；

③啟動生物製劑DMARDs聯合MTX？不可選，MTX安全性、耐受性仍存在問題；

④生物製劑DMARDs單葯？但大多數生物製劑DMARDs仍需聯合MTX使用；

⑤靶向合成DMARDs（JAK抑製劑）單葯治療？患者經常旅行，口服給葯更便捷，並且已有研究證實JAK抑製劑（托法替布）具有與生物製劑同等的治療地位，若患者對MTX不耐受或不適合MTX治療，可考慮作用不依賴於MTX的托法替布。

考慮到患者喜愛旅遊及口服給葯的便捷性，在Fleischmann教授與患者共同商議後， 2013年3月，患者開始托法替布5mg bid治療。

• 2013年6月，患者CDAI 6，基線DAS28-ESR評分 2.7，HAQ 0，患者未出現不良反應。

• 2013年9月，患者CDAI 2，基線DAS28-ESR評分 2.2，HAQ 0。托法替布維持治療，激素藥物用量逐漸減少。

• 2013年12月，患者CDAI 1，基線DAS28-ESR評分 2.1，HAQ 0。至今患者病情維持良好。

02

病例討論

在此病例中，患者初期治療時出現明顯MTX不良反應，停用MTX後，病情再次出現活動。後期患者接受託法替布治療後，CDAI、基線DAS28-ESR評分等顯著下降，後續隨訪中患者仍保持穩定的疾病緩解，並且在治療過程中托法替布對激素的減停亦有所幫助。

托法替布通過抑製細胞內JAK信號通路，直接或間接抑製了包括 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、TNF-α、IL-17 等多個細胞因子的產生及促炎作用的發揮。相比較只在細胞外抑製單個細胞因子的生物製劑而言，托法替布具有非常獨特的作用機制，同時具有強效的抗炎作用，且作用不依賴於MTX。托法替布為一線治療效果不佳的RA患者提供了治療新選擇。

03

托法替布有效性——ORAL系列Ⅲ期臨床研究，循證醫學充足

Ⅲ期臨床試驗方案。ACR20/50/70：美國風濕病學會定義的20%/50%/70%關節炎改善

Ⅲ期臨床試驗結果顯示，托法替布可明顯改善患者癥狀體征、影像學及患者報告結局。

Ⅲ期臨床試驗結果。達到主要或次要終點（P＜0.05）；mTSS：影像學評分；SF-36：健康狀況評估表；ND，不涉及X線片；NS，主要終點不顯著；

04

托法替布安全性——9.5年長期安全性數據分析

Fleischmann教授在發言中強調，如果藥品不能保證其安全性，那麼講再多的療效都是徒勞，藥品的安全是RA治療最基本的保證。

藥物安全性是癥狀和體征、機體功能、健康相關生活質量、影像學進程等療效的基石

經長期臨床驗證，應用托法替布的患者出現嚴重感染、結核、惡性腫瘤、心血管事件、消化道穿孔和死亡等不良反應的情況與生物製劑相當。在Cox回歸分析中，嚴重感染及帶狀皰疹的發生與激素使用及高劑量有相關性。長期使用托法替布不會增加不良反應的發生概率，惡性腫瘤、嚴重感染、帶狀皰疹等發生率保持穩定。

托法替布不良事件發生情況：（A）嚴重感染髮生率（B）帶狀皰疹發生率（C）肺結核發生率（D）惡性腫瘤發生率（E）主要不良心血管事件發生率（F）深靜脈血栓發生率（G）肺栓塞發生率均隨時間增長保持穩定

05

托法替布在真實世界的應用

CORRONA註冊研究在治療過程中不良事件的發生率

來自CORRONA的真實世界數據分析提示：

①在這項分析中，儘管使用托法替布的這部分患者存在更長的病程和前期的生物製劑的治療，但RA患者在以托法替布、生物製劑和csDMARDs這三種藥物為初始治療時，患者都會發生相似比例的不良事件；

②目前，在真實世界中還沒有發現托法替布新的安全風險，托法替布的風險收益比狀況與臨床中已知的情況保持一致。

06

托法替布的使用建議

最後，Fleischmann教授分享了一些在使用托法替布方面的個人經驗，包括托法替布單葯治療和與傳統合成DMARDs聯用。

Fleischmann教授提到，在使用生物製劑前，他通常會使用托法替布聯合MTX對患者進行治療。當患者病情達到緩解或低疾病活動度時，通常會選擇保留托法替布而停用MTX，也取得了不錯的療效。另外，他也曾有過在一種生物製劑治療失敗後使用托法替布成功的經驗。

此外，Fleischmann教授建議臨床醫生在用藥前充分準備，用藥後做好隨訪，以及注意特殊情況下的用藥調整，確保用藥安全。

• 確認血常規：淋巴細胞計數>0.5x10⁹/L，中性粒細胞計數>1x10⁹/L，血紅蛋白>90g/L；

• 確認基線脂質水準：如存在血脂升高，需按指南進行治療；

• 篩查乙型肝炎、丙型肝炎及HIV病毒感染：如存在陽性應做好預先處理；

• 篩查潛伏性結核：如存在潛伏性結核病，需經預防性治療後再開始托法替布治療；

• 用藥前接種帶狀皰疹疫苗：可以預防帶狀皰疹的發生。

2.用藥後隨訪

表1：托法替布使用前和使用時監測建議

a.建議在4-8周首次檢測後，在必要時仍需對血脂水準進行監測；b.在托法替布使用前，另需根據臨床指南對肝炎進行篩查。

表2：特殊情況下托法替布的使用建議

參考文獻：

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