卵巢癌的臨床管理原則

上皮性卵巢癌(EOC)是一種常見的腫瘤疾病，其終生風險接近1:70。它在女性癌症死亡率結構中佔據第四位。小型卵巢腫瘤通常不能通過常規診斷工具可靠地檢測到，並且不會引起癥狀。因此，大多數EOC病例被診斷為晚期，這對疾病管理具有重大挑戰。然而，與許多其他癌症不同，EOC很少產生多個血源性轉移，但主要沿腹腔表面擴散。此外，EOC通常對鉑化合物高度敏感。卵巢腫瘤的這些特性為通過手術和治療的組合提供了有效的疾病管理的機會：事實上，與具有晚期常見惡性腫瘤的患者相比，具有大體積EOC的女性具有明顯更好的預期壽命。

EOC通常表現為非特異性癥狀，這些癥狀是由鄰近器官，腹水和胸膜炎的腫瘤相關壓迫引起的。健康問題可能包括腹脹，腹部和盆腔疼痛，食欲不振，排便習慣改變，疲勞，呼吸短促，泌尿系統癥狀等.EOC的主要診斷通常通過CA-125標記物測量和超聲檢查確定)。

EOC分類為漿液性，子宮內膜樣，粘液性和透明細胞組織學類型。此外，還有高等級和低等級腫瘤的EOC劃分。漿液性和子宮內膜樣高級癌具有生物學和臨床特性，因此很少將其作為單獨的疾病實體進行討論; 這些腫瘤通常攜帶TP53突變，通常通過BRCA1 / 2途徑的失活而發生，其特徵在於快速腫瘤擴散並且表現出對鉑化療的高度敏感性。非漿液性和/或低級別EOC含有不同的遺傳異常譜(BRAF，KRAS，PI3KCA，ARID1A等)，往往更局部化，對常規藥物方案反應有限)。低等級和非漿液性EOC被歸類為I型; 這些腫瘤生長相對緩慢，更有可能通過超聲波檢測。高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)屬於II型類別：它們的特徵是侵襲性生長和廣泛的轉移性擴散。

IA-B期的低級和/或粘液性EOC可以通過單獨的手術來控制，因為複發的風險是適中的，並且無論如何對輔助治療的敏感性都很低。對於單側卵巢受累的年輕女性，可考慮保留生育能力的手術。患者HGSOC或透明細胞癌通常需要全身基於鉑的療法的施用除了手術。外科細胞減少術是治療晚期EOC的骨乾。EOC腫塊在腹膜表面的淺表擴散為完整或幾乎完全切除腫瘤塊提供了解剖機會。手術包括全腹子宮切除術，卵巢切除術和切除可見癌症腫塊。系統性淋巴結切除術允許評估淋巴結轉運站移的存在並指定疾病的階段。即使不能切除一些殘留的腫瘤塊，僅僅去除腫瘤總體大小被認為對疾病結果有益。對於那些在手術中完全切除可見癌症病灶的患者，預期壽命顯著提高。出於這個原因，經常做出非凡的努力來實現所謂的完全細胞減少術; 這可能涉及婦科和腹部外科醫生之間的互動以及高質量的重症監護。在適當的情況下，先進的醫療中心採用廣泛的上腹部手術，包括膈肌腹膜切除術，脾切除術，遠端胰腺切除術，肝楔形切除術，肝門部腫瘤切除術和膽囊切除術。手術乾預可伴有高溫腹腔內化療(HIPEC)。EOC的輔助治療通常包括6個周期的卡鉑/紫杉醇。臨床試驗證明了輔助治療對控制殘留隱形OC細胞的療效。

由於廣泛的腫瘤擴散和/或圍手術期發病的高風險，許多患者不能進行有效的初次減積手術(PDS)。有一些方法旨在預測PDS完全細胞減少的個體機會。前瞻性臨床試驗表明，CA-125水準和CT檢查可以預見成功的PDS是否可行。特別是，老年人(≥60歲)，CA-125值高(≥600U/ mL)和身體狀況不佳的女性，完全細胞減少的機會減少(根據美國麻醉醫師協會的3-4級) 。在腸系膜上動脈，脾門/韌帶，小囊(> 1 cm)，胃肝韌帶/肝門，根部存在轉移性病變，膽囊窩/節間裂隙以及腎上腹水對所有可見腫瘤腫塊切除的可能性產生負面影響。考慮這些參數可以計算預測分數，一些患者屬於PDS非常低的可行性類別。一些診所利用腹腔鏡評估潛在的OC可切除性。

不符合PDS資格的女性通常接受由卡鉑和紫杉醇組成的初級全身治療。這種全身治療通常被稱為新輔助化療(NACT)，因為大多數患者表現出腫瘤擴散的顯著減少，因此有資格進行間隔減壓手術(IDS)。一些癌症中心在IDS期間使用HIPEC。與PDS相比，IDS實現更高的完全細胞減少率，然而即使完全去除肉眼可見的腫瘤腫塊的患者與PDS後無疾病的女性相比也顯著縮短了預期壽命。NACT減少腫瘤腫塊的大小，因此一些癌症病灶可能會被外科檢查隱藏起來。此外，NACT可能導致鉑抗性癌細胞的選擇，從而降低後續輔助治療的功效。後一種說法得到以下事實的支持：NACT很少導致病理完全反應(pCR)，即微觀殘留疾病的消失。

大多數晚期卵巢癌患者在完成手術乾預和輔助治療後的第一年或第二年內複發。如果最後一次藥物暴露和腫瘤複發之間的時間間隔超過6個月，則認為複發的腫瘤對鉑敏感。對於具有中等量腫瘤腫塊並且可能實現完全細胞減少的患者，第二次手術是可行的。這種可能性與第一次手術時完全腫瘤切除的成功相關。基於鉑的治療可以由卡鉑與紫杉醇，吉西他濱，托泊替康或聚乙二醇化脂質體多柔比星。現在推薦使用聚ADP核糖聚合酶抑製劑(PARPi)作為對複發性EOC患者的維持治療，他們對鉑類治療有反應。此外，PARPi可以在幾次化療後給予BRCA1 / 2突變的EOC女性。

歐洲藥品管理局(EMEA)已經批準了許多適用於抗血管生成藥物bevacizumab治療EOC的適應症。特別是，可以將貝伐單抗加入一線卡鉑和紫杉醇中，然後將其作為維持療法使用單一藥劑。此外，貝伐單抗可以與應用於鉑敏感和鉑抗性複發EOC的標準化學療法相結合。美國食品和藥物管理局(FDA)的批準文件中也有類似的說明。

BRCA1 / 2狀態在卵巢癌的分類和管理中越來越受到重視。BRCA1 / 2種系突變佔EOC發病率的約15%。在雌性BRCA1 / 2雜EOC篩選被證明是很大程度上是無效的，因此預防輸卵管卵巢切除術是一種強烈建議預防選項。突變攜帶者中EOC的發展涉及剩餘等位基因的丟失(所謂的「雜合性缺失」，LOH)。此外，大部分高級別漿液性卵巢癌具有BRCA1 / 2的體細胞滅活作用或相關基因，使其在表型上與遺傳性腫瘤相似; 這種現象稱為BRCAness。腫瘤選擇性BRCA失活導致通過同源重組修復DNA雙鏈斷裂的缺陷。這是HGSOC對鉑療法和PARP抑製劑的明顯敏感性，這對於具有實驗室確認BRCA失活的患者的子集尤其明顯。此外，獲得性鉑抗性的發展通常涉及通過第二次突變或選擇預先存在的BRCA-熟練細胞來恢復BRCA功能)。BRCA1 / 2相關腫瘤的特徵在於基因組不穩定性，因此產生大量抗原。使用免疫檢查點抑製劑治療BRCA1 / 2種系突變攜帶者的EOC可獲得有希望的結果。

原發性和複發性EOC的治療原則總結。在考慮EOC管理的歷史軌跡時，很難預測在未來2-3年內技術或外科EOC細胞減少將會有顯著進步。現代EOC手術嚴重依賴於醫生的手工技能和經驗，需要大量的時間和資源，並且在不久的將來可能仍然是瓶頸。目前，期望發明早期EOC診斷的新方法更為現實，這可能導致EOC結果的顯著改善。此外，能夠應對鉑抗性(出現)的治癒性治療策略的發展在免疫，靶向和高劑量治療的時代看起來並不是不可能的。