抗癌管家提示：卵巢癌的標準治療為手術治療(全面分期手術或腫瘤細胞減滅術)為主的綜合治療。除FIGO分期為Ⅰ期的少數患者外，大部分患者術後需要輔以紫杉類聯合鉑類方案的化療，80%的患者能在一線治療中獲得疾病完全緩解。然而，仍有超過70%的患者在5年內複發，複發後的各種治療方案，包括各類二線化療藥物的作用十分有限，且多數患者在多次複發過程中最終對化療藥物產生耐葯。在精準治療的導向下，靶向藥物治療成為腫瘤治療方面現階段研究最多的熱點。目前，對複發性卵巢癌的分子靶向藥物治療的研究很多，存在不少的問題和爭議，在臨床實踐中應綜合考慮，掌握好指征個體化選擇用藥。
1. 複發性卵巢癌靶向藥物治療的臨床研究和共識
1.1 抗血管生成藥物
以貝伐單抗(bevacizumab)為代表藥物的抗血管生成藥物是在複發性卵巢癌治療中研究最多的靶向藥物。貝伐單抗為血管內皮生長因子(vascuIar endothelial growth factor，VEGF)受體的人源化單克隆抗體。有3項貝伐單抗聯合化療用於複發性卵巢癌治療的Ⅲ期臨床研究，分別為OCEANS、GOG213和AURELIA。OCEANS研究是針對鉑敏感型複發的卵巢癌患者，共入組484例一線治療結束6個月以上複發的卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌患者，隨機分組後分別給予GC(吉西他濱+卡鉑)+安慰劑和GC+貝伐單抗的治療。研究結果發現，與單純化療組相比，加入貝伐單抗可延長無疾病進展生存(PFS)4.0個月(8.4月vs12.4月，HR0.484，P<0.001)。GOG213研究探索了二次腫瘤細胞減滅術(SCS)後貝伐單抗對鉑敏感型複發的卵巢癌／輸卵管癌／原發性腹膜癌的作用。搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。近期公布的結果顯示，在化療基礎上加用貝伐單抗改善了主要終點總體生存時間(OS)(P=0.056)，並顯著延長次要終點PFS3.4個月(P<0.0001)。AURELIA研究則針對鉑耐葯型複發的卵巢癌患者，共入組361例患者，隨機分入化療組(脂質體多柔比星／托泊替康／紫杉醇)和化療+貝伐單抗組。研究結果提示，貝伐單抗增加3.3個月的PFS(3.4月vs6.7月，HR0.48，P<0.001)，這對於鉑耐葯型複發性卵巢癌來說是一個重大的突破。三項研究均顯示出使用貝伐單抗聯合化療組在PFS上的獲益，但目前數據在OS方面暫未顯示明顯優勢。在這些研究中，貝伐單抗引起的主要毒副反應為高血壓、蛋白尿及胃腸道穿孔，但在充分掌握適應證、評估風險及嚴密檢測下風險可控。
帕唑帕尼(pazopanib)是一種阻斷VEGFR、PDG—FR和c-kit等多個受體介導的血管生成、細胞增殖、腫瘤轉移信號傳導通路的酪氨酸激酶抑製劑。其中， VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶點。AGO—OVARl6是一項隨機雙盲的Ⅲ期研究，共入組940例一線治療結束時未進展的晚期卵巢癌病例，隨機入組後分別接受帕唑帕尼及安慰劑的維持治療。結果提示，帕唑帕尼與安慰劑相比，能顯著改善PFS(17.9月vs12.3月，P=0.0021)。然而，同樣的研究在亞洲女性中卻並未顯示PFS獲益(18.1月vs18.1月)。帕唑帕尼維持治療的主要副反應包括高血壓、中性粒細胞減少、血栓、腹瀉、肝損害、毛髮脫色及噁心等，約3／4的亞洲女性及53％的非亞裔女性患者在治療過程中因為副反應需要減量。
西地尼布(cediranib)是一種口服的VEGFR酪氨酸激酶抑製劑，治療靶點為VEGFR-l，2，3。在Ⅱ期臨床研究中，西地尼布單葯治療複發性卵巢癌已顯示其有效性。ICON6試驗為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的西地尼布聯合化療及維持治療用於鉑敏感型複發性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗，共入組456例。中期分析結果顯示，與單純化療組相比，西地尼布維持治療組PFS延長2.0個月(11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022)，主要的副反應為腹瀉、粒細胞減少及過敏反應。
此外，血管生成素抑製劑曲班那尼(trebananib，AMG386)是一種血管生成素抗體肽段，目前在研的Ⅲ期臨床試驗TRINOVA-1和TRINOVA-2為該葯與化療藥物聯合用於治療複發性卵巢癌，TRINOVA-1研究已顯示出聯合用藥組在PFS方面的優勢(12.5月vs10.9月，P=0.024)，但僅在基線時有腹水的患者在OS方面獲益。TRINOVA-2研究目前的數據顯示，聯合用藥組在客觀反應率(ORR)和DOR有優勢，但生存數據尚未獲得。
1.2 靶向DNA修復酶的藥物
PARP(poly ADP-ri-bose polymerase)是存在於多數真核細胞中的一個多功能蛋白質翻譯後修飾酶，在DNA損傷修復和細胞凋亡中發揮著重要作用。在前期的I、Ⅱ期臨床試驗中，有BRCA1／2突變的複發性卵巢癌患者口服PARP抑製劑奧拉帕尼(olaparib)可取得良好效果，且毒副反應輕。SOLO2研究是奧拉帕尼聯合化療治療攜帶BRCA突變基因的鉑敏感型複發性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗，入組患者295例，隨機至化療組及化療聯合奧拉帕尼、並且用奧拉帕尼維持治療組。結果發現BRCA突變患者接受奧拉帕尼治療能極顯著延長PFS(5.5月vs19.1月，HR0.30，P<0.0001)，常見3～4級副反應包括貧血、疲乏及粒細胞減少，發生率均低於5％。
ENGOT-OV16／NOVA是一項尼拉帕尼(nirapa-rib)用於鉑敏感型複發性卵巢癌化療後維持治療的Ⅲ期臨床試驗，共入組553例，其中350例患者無BRCA基因突變。按2：1隨機分入尼拉帕尼治療組和安慰劑組。結果顯示，無論gBRCA基因突變患者還是無突變患者，接受尼拉帕尼維持治療均能顯著延長PFS(gBRCA突變組：21.6月vs5.5月，HR0.27；gBRCA無突變但HRD陽性組12.9月vs3.8月，HR0.38)，研究中最常見嚴重副反應為血液學毒性，劑量調整可控。
ARIEI2也是一項雷卡帕尼(rucaparib)治療鉑敏感型複發性卵巢癌的Ⅱ期臨床研究，共入組患者206例，依據基因狀態分為3個亞組：BRCA突變(n=40)、同源重組缺陷LOH-高(n=82)及LOH-低(n=70)，有12例為BRCA野生型但因標本的腫瘤組織不足，無法進行同源重組分類。結果顯示，BRCA突變組中位PFS為12.8月，LOH-高組為5.7月，LOH-低組為5.2月，提示BRCA突變或BRCA野生型但LOH-高的患者應用雷卡帕尼治療能有更好的PFS獲益，最常見嚴重副反應為貧血。
基於以上研究，在國際婦產科聯盟(FIGO)和美國國家綜合癌症網路(national comprehensive cancer network，NCCN)指南中，已推薦貝伐單抗和帕唑帕尼與二線化療聯合用於複發性卵巢癌的治療，並推薦了貝伐單抗、奧拉帕尼和雷卡帕尼單藥用於複發性卵巢癌。近期，美國食品與藥物管理局(FDA)拓展了奧拉帕尼的適應證，批準奧拉帕尼的新劑型(片劑)用於所有鉑敏感複發患者，無論是否存在BRCA基岡突變。
2. 探索靶點有效的分子標誌物，篩選靶向藥物治療的最佳獲益人群
基於靶點的分子標誌物檢測結果，選擇相應的治療藥物，是最理想的靶向藥物治療的模式。如在非小細胞肺癌中檢測表皮生長因子受體家庭成員之一EGFR，對於EGFR敏感突變的患者一線使用EGFR-TKI類藥物可取得良好的效果。而在轉移性結直腸癌中，KRAS野生型患者則是一線化療方案FOLFIRI聯合西妥昔單抗治療的主要受益人群。
在卵巢癌中，抗血管生成藥物貝伐單抗是目前研究最多的一個靶向性藥物。但目前仍缺乏可靠的分子靶標來分流和篩選能從貝伐單抗使用中受益的患者人群。對於在其他腫瘤中研究較多的EGFR-TKI類藥物，儘管在基礎研究中確實發現EGFR蛋白在卵巢癌均存在過度表達的情況，遺憾的是，在為數不多的研究中，並未發現EGFR基因突變及其蛋白表達情況與EGFR-TKI類藥物療效的相關性。
臨床研究顯示，攜帶BRCA1／2突變的卵巢癌患者可能從PARP抑製劑的治療中獲益，可延緩腫瘤複發，降低複發風險70％。並且，研究還發現，在BRCA突變陰性的卵巢癌患者中，PARP抑製劑的治療也同樣有效，對這些患者PARP抑製劑的作用靶點又是什麼，是在同源重組通路上，還是有其他的位點，也是需要進一步深入研究的。必須努力探索，找到準確的分子靶標指導臨床用藥，才能使靶向治療真正精準有效。
3. 靶向藥物用於複發性卵巢癌治療的時機
卵巢癌的複發和耐葯問題一直是婦科腫瘤領域的難點問題，對複發性卵巢癌患者，應有長期的終生的管理規劃，從治療伊始就根據患者的經濟能力和疾病情況，針對性選擇治療和維持藥物，並最大程度減輕毒副反應和提升生活品質。搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。事實上，一個靶向藥物的最佳的應用時機和方式，是一線應用還是二線應用，是與標準的化療同期和序貫應用，或是在化療後作為維持治療，均需要高級別的循證醫學證據的支持。合理的用藥選擇和用藥順序，能降低治療的毒副反應，也為後續的其他治療預留了更大的太空。
儘管前述一些RCT研究證實了在複發性卵巢癌治療中使用貝伐單抗和奧拉帕尼等靶向藥物，能夠改善患者的PFS，但多數研究並未能觀察到患者OS的獲益。並且，使用抗血管生成藥物如貝伐單抗的毒副反應較大，患者的生活品質受到較明顯的影響，無進展生存的獲益也並非十分顯著。而PARP抑製劑的研究數據明確顯示出其高效低毒的優點，其他靶向藥物在卵巢癌的治療中尚未顯示可以如此明顯地延長患者PFS，而且耐受良好，有些患者用藥長達6年多。這預示了PARP抑製劑可能在複發性卵巢癌未來的臨床治療中佔有重要地位。然而，其昂貴的葯價是臨床應用的障礙。
因此，在臨床應用靶向藥物治療時，不能不慎重地權衡利弊，並考慮用藥方案的成本效益和性價比。
4. 探討合理和最佳配伍的細胞毒藥物
臨床上，靶向藥物大多數是與傳統的細胞毒性藥物相配伍使用。如何選擇與靶向藥物聯合使用的細胞毒性藥物值得探索。理論上，與靶向藥物配伍的化療方案應強弱適當，毒性不疊加，使靶向藥物能最大限度地發揮作用。如果化療方案過強，患者發生的毒副反應風險增加，或者由於化療的天花板效應影響了靶向治療藥物療效的體現。如在晚期結直腸癌中，多個Meta分析顯示，貝伐單抗聯合氟尿嘧啶單葯或以奧沙利鉑為基礎的化療，並未能顯著提高患者的OS，而與以伊立替康為基礎的化療方案聯合應用，則能給患者帶來生存的獲益。
在卵巢癌的治療中，與靶向藥物配伍的主要是常規的一線或二線的化療方案，如紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+卡鉑、脂質體多柔比星單葯、紫杉醇單葯周療等，這些化療方案的耐受性相對較好。目前尚無更多的研究涉及到同一個靶向藥物與不同化療方案聯用，並比較其療效優劣的報導。因此，探索與靶向藥物聯合更有效的化療方案還有很大的太空。設計並開展新型的臨床試驗，尋找與靶向藥物最佳的化療配伍方案，是今後研究的又一個方向。
5. 多個靶向藥物的聯合使用
腫瘤的發生髮展涉及了大量信號傳導通路，彼此相互影響、相互關聯。而目前的單靶點阻斷僅針對其中的某一個環節，一旦代償機制完成，腫瘤細胞可繞過被抑製的信號傳導通路，通過其他途徑繼續生長。搜索 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。理論上，對不同信號通路的聯合靶向抑製能更有效地殺滅腫瘤。研究者們已經開始了在這方面的探索。在非小細胞肺癌和HER-2陽性的轉移性乳腺癌的研究中，兩種靶向藥物聯用的療效要優於單葯。然而，多個靶向藥物聯用也並非都能增加療效。在轉移性結直腸癌的CAIRO2和PACCE兩項臨床研究中，一線治療中採用化療聯合兩種靶向藥物(貝伐單抗和針對EGFR的單抗)，療效並未改善，且毒副反應增多。
2005年，美國NCI啟動了一項貝伐單抗聯合厄羅替尼治療複發性卵巢癌的Ⅱ期臨床研究。2007年又有～項關於索拉非尼聯合貝伐單抗治療複發性卵巢癌的研究，但至今尚未公布研究結果。2010年，NCI啟動了一項Ⅰ／Ⅱ期臨床研究，比較西地尼布聯合奧拉帕尼與奧拉帕尼單葯治療複發性卵巢癌／原發性腹膜癌／輸卵管癌的療效。2014年ASCO會議上公布了該研究的部分結果，兩種靶向藥物聯合應用顯著延長了PFS(9.0月vs17.7月，HR0.42，P=0.005)，提高了客觀有效率(48％vs80％，P=0.002)。分層分析發現，兩葯聯合治療對無BRCA基因突變的患者，療效改善更為明顯。OS數據尚未成熟。值得在多靶點的個體化治療方面繼續探討。
隨著對卵巢癌病因學的深入探索，基因突變與卵巢癌發病和異質性之間的關係被日益重視。並且，同一患者的原發灶和各轉移灶間也存在異質性，是否這些異質性導致了患者對靶向藥物療效的不一致，值得進一步研究。因此，利用高通量的測序技術及功能基因手段開展腫瘤基因組學的研究，尋找更多更精確的治療靶點，建立卵巢癌的分子分型，指導個體化療的治療策略，是複發性卵巢癌的診治方向之一。
此外，研究療效顯著不同的患者群的腫瘤基因組差別，探索多基凶多分子聯合預測靶向治療的療效，這種多靶點聯合預測的準確性可能會優於單個靶點的預測模式。期待正在進行中的基礎和轉化研究能發現更多有價值的靶向藥物，為攻克複發性卵巢癌這一難治的婦科惡性腫瘤提供有力武器。
抗癌管家是專門幫助廣大癌症患者和家屬提供前沿抗癌資訊的互助平台，現已開通家屬及患者交流群，歡迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝願每個患者和家屬都健康平安。抗癌管家-你身邊的抗癌專家。
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室