肝素誘導的血小板減少症（HIT）是在肝素類藥物治療過程中出現的一種少見併發症，隨著病例報導增多以及專家共識發表，HIT已逐漸被大家熟知。然而，對於肝素類藥物引起的另外一種少見併發症——肝素誘導的高鉀血症（HIH），大家的了解可能就沒那麼多了。我們先來看兩個病例。
作者：黃磊
部門：寧波市杭州灣醫院心內科
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病例一
一名68歲的老年白人男性，因不穩定型心絞痛行冠狀動脈血運重建治療收住入院。既往有2型糖尿病（口服降糖藥物治療）、腎功能不全（基線肌酐150 μmol/L，eGFR 40 mL/ min/ 1.73 m2）及高膽固醇血症病史。冠脈造影顯示前降支單支冠脈血管病變，左心室功能正常。
患者決定行體外循環下冠狀動脈搭橋術治療，術前血鉀4.2 mmol/L、尿素8 μmol/L、肌酐156 μmol/L。
患者麻醉後，首先推注200 IU/kg的肝素，然後再推注50 IU/kg的肝素，維持活化的凝血時間在450秒以上，從而使全身肝素化。
建立體外循環後，阻斷升主動脈，解剖分離左乳內動脈並與左前降支吻合。術中血氣分析測得血清鉀為6.8 mmol/L。
術後轉至ICU病房時，常規複查發現血鉀為6.2 mmol/L，腎功能（肌酐160 μmol/L，eGFR 37 mL/ min/ 1.73 m2)及其他指標均無明顯變化，也無少尿的情況發生。排除術後出血後由ICU醫師進行標準的復甦管理。同時，每小時的血氣分析顯示血鉀逐漸下降。患者慢慢脫離呼吸機，並在8小時後拔管，拔管時為血氣分析顯示血鉀為3.8 mmol/L。在拔管24小時後從ICU轉至普通病房。
儘管患者出現了高血鉀，但未觀察到心電圖異常變化。為進行高鉀血症的鑒別，術後計算了經腎小管尿鉀濃度梯度 (TTKG)為2.4（當高鉀血症患者的TTKG＜5.0 時，強烈提示存在低醛固酮血症），同時測定醛固酮水準為45 pmol/L(正常值：110~860 pmol/L) ，符合低醛固酮血症的診斷。48小時後複測TTKG值為5.2，提示鹽皮質激素活性有所恢復。
病例二
一位85歲女性2型糖尿病患者，病程長達32年，有周圍神經病變、糖尿病足併發症。患者因左下肢廣泛壞疽和潰瘍、右腳潰瘍，於血管外科住院治療。
入院化驗結果顯示電解質及腎功能正常：Na 136 mmol/L，K 4.5 mmol/L，尿素3.2 mmol/L，肌酐82 μmol/L。入院後予青黴素類抗生素預防感染及普通肝素（5000 IU，iH，q12h ）抗凝治療。應用肝素後發現血鉀升高至6.1 mmol/L，腎功能（肌酐98 μmol/L，尿素3.2 mmol/L)指標均無明顯變化，給予葡萄糖+胰島素降鉀治療。
在應用肝素第四天后，血鉀仍然增高，腎素21.5 mu/L (5-47 mu/L)，醛固酮2.7 ng/L (10-160 ng/L)，考慮HIH，遂停用肝素。停用肝素後第四天，血鉀降至正常（表1）。
表1 普通肝素使用前後，血鉀的變化情況
隨後，在等待行股動脈-脛前動脈旁路術期間，患者出現胸痛、呼吸急促，考慮肺栓塞不能排除，遂給予低分子量肝素重新抗凝。在低分子量肝素使用後，患者再次出現高鉀血症。同時完善胸部CT檢查，結果提示未見肺栓塞徵象，遂停用低分子肝素。低分子肝素停用後，血鉀降至正常（表2）。此後，患者術後及術後隨訪過程中再未見血鉀升高，醛固酮水準也恢復至正常。
表2 低分子肝素使用前後，血鉀的變化情況
何為肝素誘導的高鉀血症？
肝素誘導的高鉀血症（HIH）指使用肝素或肝素類製劑後出現的血鉀升高，甚至危及生命的高鉀血症，是一種相對少見的不良反應，約佔接受肝素治療患者的7%-8%。HIH的發生與肝素所用劑量無關，也與給藥方式無關。使用肝素後，血鉀濃度平均升高0.2-1.7 mmol/L，多發生在接觸肝素後1-3天。通常，停用肝素後，24 小時內血鉀水準可恢復正常。
HIH的確切機制仍存爭議，其發生機制主要有：
①腎上腺出血導致腎上腺機能不全；
②腎上腺球狀帶的微觀改變、超微結構異常，甚至萎縮，使血管緊張素II受體（AT2）的數量和親和力下降，導致醛固酮的合成相對不足；
③抑製醛固酮合成酶家族中的18-羥化酶，致使醛固酮的合成減少。
圖1 肝素抑製醛固酮的生成
目前，普遍用第三條機制來解釋HIH的發生，但是任何單一機制都不能解釋全部現象，如醛固酮抑製作用與肝素劑量相關，肝素使用後即刻對醛固酮產生抑製作用，最大拮抗作用發生在接受肝素治療後4-6天。而且，臨床上可見任何劑量肝素應用的早期就會引起高鉀血症。因此，肝素引起高鉀血症可能與多種機制有關。
HIH的治療方案是什麼？
大部分患者使用肝素後未見血鉀升高，這與機體的腎素-血管緊張素-醛固酮軸反饋調節有關，可以通過增加腎素合成來補償肝素誘導醛固酮減少，從而維持正常的血鉀。然而，糖尿病、腎功能不全、代謝性酸中毒、老齡患者，以及服用可引起血鉀升高的藥物（β受體阻滯劑、ACEI/ARB、NSAID、保鉀利尿劑等）的患者，更容易發生HIH。
發生HIH後，一般情況下，停用肝素血鉀水準即可恢復正常。低分子肝素對醛固酮的抑製作用較弱，可作為普通肝素的替代方案，但是同樣也要警惕由低分子肝素誘導的高鉀血症。當血鉀水準較高或恢復時間較慢時，可按高鉀血症常規治療方案進行處理，必要時可行透析治療。
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