這一年輕高血壓患者，連大醫院的專家都誤診了！

導 語

對於臨床表現為早發中重度高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒、多靶器官損傷、低PRA而醛固酮不高，尤其是青少年早發腦血管疾病的患者，首先需要考慮Liddle綜合征。

23歲的年輕男子，3年前因發熱就診於當地醫院，測血壓180/100mmhg。此後無明顯誘因就出現頭暈、頭痛，偶伴噁心，嘔吐胃內容物，間斷服用降壓藥硝苯地平控釋片，無明顯好轉。2個月前就診當地醫院，測血壓230/130mmhg，診斷為「原發性醛固酮增多症可能性大」。1個前，外院複診，血壓180/120mmg，血鉀3.19mmol/L，尿鉀48.14mmol/24h。

為進一步明確診斷，患者來到某著名醫院。誰知大醫院的專家竟也將其誤診，第二次入院才找到真正的病因。

病史摘要

患者男性，23歲，主因「發作性頭暈，頭痛3年余」入院。患者入院前3年因發熱就診於當地醫院，測血壓180/100mmhg，此後無明顯誘因出現頭暈，頭痛，偶伴噁心，嘔吐胃內容物，間斷服用降壓藥硝苯地平控釋片無明顯好轉。2個月前就診當地醫院，測血壓230/130mmhg，血鉀2.94mmol/L，臥位血漿腎素活性(PRA)0.41ng/(ml·h)，醛固酮(ALD)20.8ng/dl，頭顱磁共振提示「多發性腔隙性腦梗死」，診斷為「原發性醛固酮增多症可能性大」，給予「坎地沙坦，螺內酯，比索洛爾，硝苯地平控釋片」等治療，血壓維持在170/130mmhg左右。一月前外院複診，血壓180/120mmg，血鉀3.19mmol/L，尿鉀48.14mmol/24h。家族史：奶奶40歲腦出血去世，大伯26歲腦出血去世，父親35歲患高血壓，姑姑38歲患高血壓。

體格檢查

入院查體：心率90次/分，BM.27，左上肢血壓200/150mmHg，右上肢血壓210/160mmHg，神志清晰，精神可，雙肺未聞及明顯乾濕性囉音，心律齊，未聞及明顯病理性雜音，雙下肢不腫。第二性徵發育無異常。

輔助檢查

血鉀2.17mmol/L，血鈉143mmol/L，尿鉀59.9mmol/24h，血肌酐88.82μmol/L，尿蛋白++，尿微量白蛋白360.5mg/L，24小時尿蛋白0.6g，皮質醇、ACTH未見明顯異常。心電圖ST-T改變。超聲心動圖L.36mm，L.42mm，IV.16mm，左室壁肥厚，左室舒張功能減低。腎上腺CTA(圖32-1)提示：左側腎上腺結合部飽滿，右側腎上腺結構未見明顯異常，雙腎動脈未見異常。

圖32-1腎上腺CT提示左側腎上腺飽滿(箭頭所示)

入院診斷

原發性醛固酮增多症可能性大；假性醛固酮增多症(Liddll.syndrome)待除外。

診治經過與診治思維

1.簡要治療經過

本例患者具有以下特點：①年輕發病：發病年齡20歲；②難治性高血壓：曾使用四種足量藥物血壓無法控制；③腎性失鉀：嚴重低鉀，最低曾2.17mmol/L，血鈉正常，而24小時尿鉀59.5mmo；④靶器官受累明顯：心肌肥厚、尿蛋白升高、多發性腔隙性腦梗死；⑤曾查臥位PR.0.41ng/(ml·h)，ALD20.8ng/dl，ALD/PRA(ARR)=50.7；⑥CT檢查提示左側腎上腺飽滿；⑦家族史明確：且有年輕患者腦出血(奶奶40歲腦出血去世，大伯26歲腦出血去世，父親35歲患高血壓，姑姑38歲患高血壓)。

綜上所述，患者原發性醛固酮增多症診斷線索多，篩查試驗陽性(ARR>50)，因此考慮原發性醛固酮增多症可能性大。入院後調整降壓藥物後繼續複查PRA、ALD，並行鹽水負荷試驗進一步驗證，結果見表32-1。

表32-1原發性醛固酮增多症確診試驗檢測

續表

根據上述結果，患者鹽水負荷試驗陽性，因此診斷考慮原發性醛固酮增多症診斷成立。分側腎上腺靜脈取血提示，左側腎上腺分泌醛固酮增多，但與對側比較無明顯分泌優勢，考慮到患者本身存在左側腎上腺飽滿而無皮質醇增多，並且ALD、PRA測定方法學上容易變化的特點，判斷左側腎上腺為優勢分泌。同時患者立位的PR.1.09ng/(ml·h)，腎上腺CTA僅見左側腎上腺飽滿，因此判斷左側腎上腺增生可能大。患者年輕、靶器官損傷重、藥物抵抗，因此給予了左側腎上腺經皮經導管超選擇性化學消融治療(SAAE)，介入治療後順利出院。

術後隨訪，患者血壓控制不好，繼續服用包括螺內酯20m.tid在內的足量四種降壓藥物仍不達標，在家自測基本在160/100mmHg以上，1個月後診室血壓仍達190/120mmHg，複測血鉀仍低於3.5mmol/L。第二次收入院進行治療。

2.科室疑難病例討論

本例特點，存在問題，分析既往及病史資料，提出疑問，進一步檢查(鑒別診斷)。

第二次收入院後，從圖32-2所示診斷流程看符合原發性醛固酮增多症的診斷。

原醛重點篩查的對象：

難治性高血壓或高血壓二級（JN.7）(>160~179/100~109mmHg)，3級(血壓>180/110mmHg)；

藥物抵抗性高血壓，常規藥物控制效果不佳；

高血壓伴有持續性或利尿劑引起的低鉀血症；

高血壓伴有腎上腺意外瘤;有早發高血壓病史；40歲以前發生腦血管意外家族史的高血壓患者；

同時也推薦在原醛症患者一級親屬的所有高血壓患者。

考慮繼發性高血壓的原因為原發性醛固酮增多症的可能性最大，但是存在一系列的問題：

(1)患者ALD絕對值升高不明顯，一般情況下ALD升高超過15ng/dl，而該患者有低於15ng/dl的時候，需要警惕假性醛固酮增多症。

圖32-2原發性醛固酮增多症診治流程圖

(2)患者給予螺內酯治療無效，考慮：①螺內酯劑量不夠，一般情況下國外文獻多在100~200mg/d；②螺內酯不敏感，有家族性原發性醛固酮增多症如糖皮質激素可抑製性醛固酮增多症的可能性；③假性醛固酮增多症未識別。

(3)SAAE治療效果有待明確，畢竟SAAE目前尚未系統的應用到臨床，SAAE治療後未取得明顯的治療效果既要考慮技術本身的缺陷，也要警惕患者本身就不是原發性醛固酮增多症的可能性存在。鑒於此，必須進一步除外假性醛固酮增多症，於是建議第一步試驗性治療，並行基因檢測。

3.補充診斷及治療

試驗性給予氨苯蝶啶25m.bid治療，監測血壓發現同樣治療情況下，1周後血壓穩定達標，並且血鉀在未口服補鉀的情況下維持在3.5mmol/L以上。後基因診斷，結果提示SCNNIB基因C1696T突變，該突變導致蛋白突變R566X(圖32-3)，因此確診為Lidlle綜合征。

圖32-3基因測序提示SCNNIB基因C1696T突變(箭頭所示)

4.最後確診

假性醛固酮增多症(Lidll.綜合征)

專家點評

對於臨床表現為早發中重度高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒、多靶器官損傷、低PRA而醛固酮不高，尤其是青少年早發腦血管疾病的患者，首先需要考慮Liddle綜合征。該病和真性的原發性醛固酮增多症容易互相誤診，但治療反應截然不同，確診依靠基因診斷。同時本例患者腎上腺CT檢查提示左側腎上腺飽滿混淆了視聽，但是畢竟增生不明顯，如能早期進行藥物治療性試驗和基因診斷，就能避免誤診。

隨訪情況

此後長期隨訪，患者在服用阿米洛力5m.qd的前提下，坎地沙坦、比索洛爾劑量同前、硝苯地平控釋片由以前的30m.bid減為30m.qd，而血壓控制在120~130/80~90mmHg以內，血鉀正常範圍。

相關知識

該病1963年由Liddle等首次描述，以嚴重高血壓、低鉀血症和代謝性鹼中毒為主要表現，醛固酮水準不高、甚至低下，所以又稱之為假性醛固酮增多症(pseudohyperaldosteronism)。

本病是一種常染色體顯性遺傳病。研究發現編碼腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞膜上ENaC基因是該病的致病基因，ENaC由α、β和γ三個亞基組成，正常情況下ENaC在細胞膜上通過循環表達-降解維持數目和活性的平衡，從而調整腎部門遠程鈉水重吸收，一旦編碼基因發生突變，就可能造成ENaC降解障礙或者活性改變。到目前為止，已經發現編碼β(SCNN1B)、γ(SCNN1G)亞基的基因突變可以導致Liddle綜合征，尚未發現編碼α亞基的基因突變導致該病。我國學者高平進、汪一波等分別首次在家系患者中發現了SCNN1B、SCNN1G突變能夠導致該病。當編碼ENaC的基因發生突變(錯義、無義突變或移碼等)後，造成PY基序(ENaC亞部門氨基酸序列有共同保守區域，該區域的氨基酸殘基富含脯氨酸)的序列改變或缺失，從而不能與泛素連接酶蛋白結合而降解ENaC，導致ENaC在細胞膜表面持續表達、數目增多，表現為鈉通道的過度啟動，導致水鈉重吸收增加，容量擴張，血壓升高，而鉀的外流與鈉間接耦聯，鈉的過度吸收也造成鉀丟失，從而伴隨低鉀血症。鈉過度重吸收後抑製腎素分泌，並通過腎素-血管緊張素-醛固酮軸正向調節，因此該病患者醛固酮不高甚至降低。

本病的典型臨床表現是早發中重度高血壓、低鉀血症(少部分血鉀正常)、代謝性鹼中毒、低PRA，未治療患者心血管併發症常見，青少年患者常出現腦血管意外(多為腦出血)。ENaC阻斷劑如氨苯蝶啶(100~300m.qd)、阿米洛利(5~10m.qd)可有效地控制血壓和糾正低鉀血症，而螺內酯治療無效。本病與原發性醛固酮增多症臨床表現難以鑒別，醛固酮不高甚至降低是與原發性增多症的主要鑒別點，而明確診斷主要依賴基因篩查。

本例患者無論從臨床特點、治療反應和最後的基因診斷結果均支持Lidll.綜合征的診斷，期間的誤治經過提醒我們，在原發性醛固酮增多症和假性醛固酮增多症的鑒別診斷中，臨床癥狀無法提供鑒別資訊，雖然生化檢查ALD、PRA的水準有重要鑒別意義，但是眾多因素容易影響ALD、PRA的檢測準確性，這無疑增加了臨床鑒別的難度，而藥物治療性試驗和基因診斷是鑒別二者的重要手段。

總之，臨床中可以通過以下方面對兩者進行鑒別：①原發性醛固酮增多症患者ALD水準一般較高；②多數原發性醛固酮增多症患者腎上腺CT掃描可見增生或者腺瘤，而Lidlle綜合征患者腎上腺CT通常無明顯異常；③藥物試驗：螺內酯治療原發性醛固酮增多症有效，阿米洛利或氨苯蝶啶治療Lidlle綜合征有效；④基因測序是診斷Lidlle綜合征的金標準。因此臨床上遇到類似病例時注意診斷流程的優化和基因檢測手段的使用。

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