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延緩腫瘤藥物耐葯的利器:神奇的二甲雙胍

2018年美國臨床腫瘤學會會議(ASCO) 最近在芝加哥召開,期間報導了不少引人注目的新葯,但也有一個老葯吸引眼球。二甲雙胍,世界上使用最廣泛的降糖葯之一,問世已有61年歷史。近年來多項研究顯示二甲雙胍具有一定的抗癌作用,使這個成名已久的經典糖尿病藥物華麗變身。


二甲雙胍的劑量

二甲雙胍的最小劑量為500mg每天,標準劑量2000mg每天,最大劑量2550mg每天。劑量調整原則為"小劑量起始,逐漸加量"。

二甲雙胍的禁忌證

(1)中度和嚴重腎衰竭或腎功能不全;

(2)可造成組織缺氧的疾病,如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發作的心肌梗死和休克等;

(3)嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床有低血壓等;

(4)已知對鹽酸二甲雙胍過敏者;

(5)急性或慢性代謝性酸中毒;

(6)酗酒者;

(7)接受血管內注射碘化造影劑者,可以暫時停用本品;

(8)維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

二甲雙胍的不良反應

(1)常見不良反應包括腹瀉、噁心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應的發生往往見於藥物治療的早期,大多數患者可耐受。隨著治療時間的延長,上述不良反應可基本消失。小劑量開始,逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應發生的有效方法;

(2)二甲雙胍緩釋片或腸溶片比普通片劑的胃腸道不良反應要輕;

(3)長期使用二甲雙胍治療的患者應適當補充維生素B12;

(4)二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向;

(5)二甲雙胍沒有肝腎毒性。



二甲雙胍的抗腫瘤作用

二甲雙胍可以通過多種機制影響抑癌基因LBK1,從而增加AMPK信號通路表達,達到抗腫瘤的作用。多項薈萃分析結果顯示,二甲雙胍治療與肺癌、攝護腺癌、直腸癌等癌症風險降低相關。

2018年ASCO會議上報導了二甲雙胍聯合抗腫瘤藥物在肺癌的臨床試驗結果。

一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究的II期臨床試驗,納入116名EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者,分別接受二甲雙胍+EGFR-TKI(m+TKI組)治療,或者單獨接受EGFR-TKI(TKI組)治療,TKI由臨床醫生自行決定。有糖尿病史,或入組前服用過二甲雙胍,或已經服用EGFR-TKI超過2個月的患者被排除入組。

二甲雙胍聯合EGFR-TKI組:49名患者,二甲雙胍每天二次,一次500mg;EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼,標準劑量。安慰劑聯合EGFR-TKI組:67名患者,EGFR-TKI為吉非替尼或厄羅替尼或阿法替尼,標準劑量。本次研究主要終點為無進展生存期(PFS),次要終點包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和總生存期(OS)。隨訪時間為12.9個月,結果表明:

單獨使用EGFR-TKI的ORR為54.3%,二甲雙胍聯合EGFR-TKI的ORR為71%;

中位無疾病進展生存期顯著延長(13.1個月對9.9個月);

中位總生存期顯著延長(31.7個月對17.5個月);

疾病控制率(DCR)、部分緩解率(PR)、完全緩解率(CR)等無統計學差異;

聯合二甲雙胍和EGFR-TKI不良事件與單用EGFR-TKI相似,大多數輕微不良事件發生在1級,2-3級不良事件均多為腹瀉、皮疹和噁心等。

研究證實對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者,二甲雙胍和一或二代EGFR-TKI聯用的療效好於單獨使用EGFR-TKI。期待三期臨床試驗進一步證實二甲雙胍聯合EGFR-TKI的增效作用。



關於二甲雙胍延緩EGFR陽性突變NSCLC靶向治療耐葯的幾點思考:

1、對於EGFR陽性突變的NSCLC患者,在使用第一代的易瑞沙、特羅凱或者第二代的阿法替尼時,完全可以嘗試服用二甲雙胍提高應答率,延長生存期,達到延緩耐葯的目的。對於EGFR陽性突變的NSCLC合併糖尿病患者也可以考慮服用二甲雙胍,對於沒有糖尿病、血糖在正常範圍的NSCLC患者,服用二甲雙胍不會引起低血糖。

2、第三代奧希替尼(9291)服用期間,能否服用二甲雙胍來延緩耐葯,目前不得而知。雖然僅限於細胞系試驗研究有獲益,但只要沒有使用禁忌,服用二甲雙胍也可以,沒有顯著危害性,有機會獲益。對於ALK、ROS1等突變的NSCLC患者,在沒有使用禁忌的情況下,可以考慮服用二甲雙胍輔助治療。

3、二甲雙胍片劑類型

(1)二甲雙胍普通片

①起效過程:胃部溶出速度較快,因此對胃部刺激相對較大,血葯濃度的最大值出現在餐後。

②用法:常用初始劑量為一次500mg,每日兩次共1000mg;1-2周耐受後每周逐漸加量至一次1000mg,每日兩次共2000mg。普通片型口服半衰期短,生物利用度較低,一般餐前15~30分鐘服用。

③不良反應:胃腸道副反應比較明顯,約20%患者發生過嚴重副反應。腸溶片劑(鹽酸二甲雙胍膠囊)可緩解胃腸道副作用,每日服用兩次,和普通片型相同。

(2)二甲雙胍緩釋片

①起效過程:緩釋片膨脹後,緩慢溶出,使所含藥物恆定、持續釋放,在較長時間內保持有效的、穩定的血葯濃度。

②服用方法:常用初始劑量為一次500mg,每日一次,晚飯時與食物同服;1-2周耐受後逐漸加量至一次1000mg,每日兩次共2000mg。

③不良反應:緩釋片比普通片釋放持久,通常不會對胃腸道產生較大刺激。

(3)二甲雙胍控釋片

①起效過程:由鹽酸二甲雙胍控釋片心和鹽酸吡格列酮速釋包衣層組成。採用控釋製劑專利技術(類似於降壓藥拜新同控釋片),使得它在部門時間內有著比較恆定的釋放劑量,以維持血葯濃度恆定。

②服用方法:一片1000mg,一日1次。

③不良反應:副作用小。


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