張力教授團隊再次報導肺癌 EGFR-20 插入突變治療新方案

表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑（TKI）的問世使得非小細胞肺癌（NSCLC）的治療進入精準醫學的新紀元。EGFR 突變型患者是 TKI 靶向治療的主要獲益人群。然而，即使在 EGFR 突變者中，也並非所有患者均能獲益，大量報導顯示，EGFR 20 號外顯子插入突變患者對一代和二代 TKI 的敏感性較低^[1]。

EGFR 20 外顯子插入突變型 NSCLC 患者的治療需求

EGFR 第 20 號外顯子插入突變，簡稱 EGFR 20 ins，約佔 EGFR 突變的 4-12%，多見於不吸煙的 NSCLC 患者^[1]。已知的 EGFR 20ins 突變有 20 多種類型，有研究顯示，EGFR 20 ins 突變可與 19 號外顯子缺失和 21 號外顯子 L858R 點突變共存，也可與其他多種基因，如 TP53、CDKN2A、CDKN2B、NKX2-1、RB1 等的突變共存^[2]。與其他兩種常見突變相比，除了極少數突變亞型如 EGFR A763_Y764insFQEA 外，大部分 EGFR 20 ins 突變亞型對一代和二代 EGFR TKI 治療不敏感。臨床前研究顯示可能與插入突變導致的空間位阻激活了 EGFR，但並未增強與 EGFR TKI 的親和力有關^[1]。EGFR 20 ins 患者對一代和二代 EGFR-TKI 治療的不敏感已被多項臨床研究證實。一項臨床研究對 11 例 EGFR 20 ins 肺癌患者給予厄洛替尼治療，僅 3 例獲得部分緩解（PR），至腫瘤進展時間（TTP）僅為 3 個月^[3]。另據對 LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6 的上市後聯合分析顯示，EGFR 20 ins 患者接受阿法替尼治療的獲益較其他突變患者最少，中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別僅為 2.7 和 9.2 個月，在所有 EGFR 突變患者中最短^[4]。美國國立綜合癌症網路（NCCN）NSCLC 指南也指出：除極少數罕見突變外，大多數 EGFR 20 號外顯子插入突變與 EGFR-TKIs 療效差有關^[5]。三代 EGFR-TKI 奧希替尼的問世解決了一代和二代 TKI 面臨的耐葯困境，FLAURA 研究相繼揭示了奧希替尼帶來的更為明顯的 PFS 和 OS 獲益，牢固奠定了其在 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者中的一線治療地位^[6]。那麼，三代 TKI 能否在 EGFR 20 ins 突變患者中再次書寫奇蹟呢？

儘管 EGFR 20 ins 突變患者所佔比例不高，但以中國乃至全球的肺癌患者基數而言，這仍是一個不容忽視的龐大的群體。如能找到有效的治療方案，無疑將極大促進肺癌總體生存的提升。

三代 TKI 奧希替尼對部份 EGFR 20 外顯子插入突變的 NSCLC 有效

幸運的是，體外研究顯示奧希替尼對 EGFR 20 ins 部分突變有效^[7]，這一發現無疑給了臨床醫生極大的鼓舞。我國中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊近期在 BMC cancer 發表的一項臨床研究首次在 6 例 EGFR 20 ins 的晚期肺腺癌患者中證實了奧希替尼的治療價值^[1]。

該組病例主要是老年女性，其中 4 例患者有肺和胸膜轉移，另 2 例分別為腦轉移和骨轉移。奧希替尼治療方案包括 2 例一線治療和 4 例 ≥ 2 線治療（其中 2 例患者在奧希替尼治療前接受過其他 EGFR TKI 治療）。

中位隨訪 6.2 個月後，4 例獲得部分緩解（PR），2 例疾病穩定（SD），疾病控制率 100%。中位 PFS 為 6.2 個月（4.9-14.6 個月），在數值上高於 1 代 TKI 和二代 TKI 阿法替尼。奧希替尼在該組患者中的安全性良好，未見 ≥ 3 級的不良事件（AE）。

這項研究結果不僅為 EGFR 20 ins NSCLC 患者提供了治療選擇，更為重要的是，研究發現，東西方 NSCLC 患者的 EGFR 20 ins 的流行病學特徵和基因型特徵並無明顯差異^[1]，提示在東方人群獲得的研究數據也有望拓展並惠及西方患者。

然而，前述病例大多是體外奧希替尼單葯敏感突變類型，而 EGFR 20 ins 有 30 多種突變類型，體外研究發現不同突變類型對奧希替尼敏感性不一樣，面對單葯不敏感的 EGFR 20 ins 患者，我們又將如何選擇？

雙 EGFR 靶向藥物對 EGFR 20 ins 的 NSCLC 的療效初次被證實

體外和動物實驗再次為我們的問題提供了線索。一項研究採用細胞學體外實驗和荷瘤小鼠體內實驗發現，EGFR 單抗西妥昔單抗與阿法替尼或奧希替尼組成的聯合方案可抑製攜帶 EGFR 20 ins 部分突變的細胞或移植瘤的生長，促進癌細胞的凋亡^[8]。另一項研究通過 PDX 模型發現，攜帶 EGFR 20 ins（N771_P772>SVDNP）+EGFR 擴增瘤細胞的 PDX 小鼠的腫瘤對奧希替尼聯合西妥昔單抗治療有應答，腫瘤生長受到抑製^[2]。芬蘭一項研究嘗試將阿法替尼聯合西妥昔單抗方案用於 4 例臨床患者，發現 3 例產生治療應答，臨床初步顯示阿法替尼聯合西妥昔單抗有效率較高，但毒性相對較大，2 例患者因毒性而減量^[9]。那麼，奧希替尼聯合 EGFR 單抗又怎麼樣呢？我國中山大學腫瘤防治中心的一項病例研究欣喜地發現：奧希替尼聯合西妥昔單抗有效！並且毒性可耐受^[10]。

這個病例發表於 Journal of Thoracic Oncology。患者為 50 歲中國男性，不吸煙，肺癌伴多發轉移（肝，骨，腎，腎上腺），病理診斷為肺腺癌，基因檢測為 EGFR 20 ins（A767_S768ins SVD）。

確診後最初給予標準化療 6 周期（培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗），隨後培美曲塞+貝伐單抗維持治療（2018 年 2 月 9 日起）；治療之初曾獲得 PR，但最終出現病情進展。此時患者 PS 2 分，不宜繼續化療。

受前述基礎研究的啟發，中山大學腫瘤防治中心的方文峰教授自 2018 年 11 月 14 日起給予該患者奧希替尼 80 mg/d+西妥昔單抗 400 mg Q2w 治療。治療的第 1 和 2 個月 CT 檢查顯示病灶（原發+轉移）有輕微縮小，患者一般情況有改善，療效評價為 SD。

安全性評價為可耐受（可見 II 級皮疹等）。此後奧希替尼增量為 160 mg/d，患者無不適主訴。聯合治療 5 個月後 CT 顯示左下肺葉病灶明顯縮小，評價為 PR（圖）。目前患者還在繼續該聯合方案治療，PFS 超過 9 個月。

這是國際上首次報告三代 TKI 奧希替尼聯合西妥昔單抗對於 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者有效，並提示大劑量奧希替尼或可作為耐受良好患者的治療方案。當然，這一成果還需要進行大型臨床試驗驗證，但無疑給 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者的治療提供了一個極具潛力的新方向。

參考文獻：

1. Fang W, et al.EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.

2. Comprehensive Genomic Profiling and PDX Modeling of EGFR Exon 20 Insertions: Evidence for Osimertinib Based Dual EGFR Blockade

3. Naidoo J et al.Cancer. Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: Clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer. 2015 September 15; 121(18): 3212–3220

4. Yang JC et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.

5. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: NSLCL2019,V2

6. https://www.astrazeneca.com/investor-relations/stock-exchange-announcements/2017/tagrisso-significantly-improves-progression-free-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-lung-cancer-27072017.html#

7. Yusoo Lee .et al. Abstract 3157:Osimertinib (AZD9291) is effective against NSCLC cells harboring EGFR exon 20 insertion mutations. 2017 AACR Abstract

8. Hasegawa H et al. Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Lung Cancer. 2019 Jan;127:146-152.

9. van Veggel B et al.J Afatinib and Cetuximab in Four Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Advanced NSCLC. Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):1222-1226.

10. Fang W et al. A Patient with EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):e201-e202.