APASL2019熱點丨Cenicriviroc治療成人非酒精性脂肪性肝炎：CENTAUR 2b 研究2年分析

顧天翊 陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫院消化科

編者按：現在已經認識到，非酒精性脂肪性肝炎可能發展成肝硬化，並可引發肝衰竭，有著治療需求。NASH新葯研究也成為當下熱點。在第28屆亞太肝病學會年會（APASL2019）上有多項有關NASH新葯的研究報告。《國際肝病》特邀上海交通大學附屬第一人民醫院陸倫根教授對其中一項有關CCR2/5雙重拮抗劑研究的結果進行解讀。

非酒精性脂肪性肝臟病（NAFLD）是指在沒有受到酒精的影響下，肝臟出現多餘脂肪，這些脂肪逐漸侵襲肝臟健康組織，可進展至非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，NASH），最終造成肝硬化，並可引發肝衰竭。目前，NAFLD發病率快速增長，有關NAFLD的研究也迅速增多，包括流行病學、危險因素、自然史以及無創性診斷方法。對於肝脂肪變性和NASH發生病理生理學機制，尚未闡明。

在本屆APASL年會上，Tacke團隊報導了一項運用趨化因子受體CCR2/5雙重拮抗劑Cenicriviroc治療成人NASH和肝纖維化的臨床研究（CENTAUR）。

CENTAUR研究以肝硬化高風險的成人患者為受試者，評估了Cenicriviroc治療NASH和肝纖維化的有效性和安全性（CENTAUR: NCT02217475）。CCR2/5拮抗劑Cenicriviroc是一種口服的強效免疫調節劑，對急性和慢性肝病動物模型具有抗炎和抗纖維化活性。研究表明，CCR2/5主要表達在單核細胞、巨噬細胞、庫普弗細胞和肝星狀細胞，當其被激活時，就促進這些細胞向肝臟的募集，誘導炎症反應和纖維化的發生。

該項IIb期、雙盲、隨機臨床試驗納入了289例NASH患者，按2∶1∶1隨機分配至A、B、C三組，分別治療2年。A組（治療組）：Cenicriviroc 150 mg每日一次；B組：1年安慰劑＋1年Cenicriviroc 150 mg每日一次; C組：2年安慰劑。所有患者的非酒精性脂肪性肝病活動度評分（NAS）均≥4，肝纖維化分期為1-3期，存在糖尿病或代謝綜合征。

從研究結果來看，隨機分組的289例成人中，52%為糖尿病患者，67%患有纖維化，分期均為2期-3期；213例受試者在2年臨床試驗結束後接受肝臟活組織檢查。

試驗結果顯示，289例伴有肝纖維化的NASH患者中，Cenicriviroc與安慰劑相比，主要終點無顯著差異，而兩個關鍵的次要終點中，Cenicriviroc 組的肝纖維化有所改善，至少試驗階段未加重脂肪性肝炎惡化。

即2年隨機試驗結束後，Cenicriviroc治療組和安慰劑治療的受試者中達到肝纖維化≥1期改善且不伴有NASH惡化的比例相似：A組15%（15/99）; C組：17%（9/54），但Cenicriviroc治療組中的受試者達到≥2期纖維化改善且不伴NASH惡化者A組（11%）較C組（3%）比例更大。Cenicriviroc治療受試者在2年後仍維持≥1期纖維化改善者A組（60%）較C組（30%）更多，其中基線纖維化分期≥3期的Cenicriviroc治療受試者表現更明顯（86%）。此外，相較於安慰劑組，Cenicriviroc治療組患者的高敏C反應蛋白（CRP）和纖維蛋白原（fibrinogen）水準顯著降低，且對肝酶沒有不良影響。

各治療組之間不良事件具有可比性。Cenicriviroc治療組沒有發生死亡事件。由此可見，Cenicriviroc耐受性良好，治療1年後，相較於安慰劑組，絕大部分的受試者肝纖維化改善≥1期，且沒有出現脂肪性肝炎的惡化。更重要的是，較高疾病活動度和疾病分期的患者身上觀察到更大的治療獲益。

Cenicriviroc是一種口服CCR2/CCR5拮抗劑，它起初是作為抗病毒藥物研發的，同時它可以阻斷引起肝損傷和導致肝病的趨化因子受體。該葯在2015 年被美國FDA授予改善 NASH 和肝纖維化的快速通道審評資格，也是一直以來被大家看好治療NASH的潛在藥物，但尚需進一步的臨床研究證實其療效和安全性。Cenicriviroc有望作為一種理想的候選藥物，儘早用於治療NASH。

陸倫根

主任醫師 教授 博士生導師

上海交通大學附屬第一人民醫院消化科主任

中華醫學會肝病學會常委、中國醫學裝備協會消化病學分會常委、中國醫促會消化分會常委、上海市肝病學會副主委和中國肝炎防治基金會理事等職

獲國務院政府特殊津貼、「國之名醫-優秀風範」、上海市優秀學科帶頭人和上海市領軍人才。獲得發明專利2項。以主要完成人獲國家科技進步成果獎二等獎1項，上海市科技進步一等獎1項、三等獎3項，上海醫學科技獎二等獎1項，中華醫學科技獎三等獎2項，教育部二等獎2項

J Clin Translation Hepatol、《中華肝臟病雜誌》、《肝臟》和《實用肝臟病雜誌》副主編，J Dig Dis、《中華消化雜誌》、Gastroenterology(中文版）和《胃腸病學》等20餘份雜誌編委

主編7部專著，參編30多部專著。發表論文300多篇，其中SCI收錄論文80多篇

主持科技部「863」、「973」和「十二五」重大專項子課題6項，國家自然科學基金5項及上海市科委課題6項