兒童非酒精性脂肪性肝病的治療

李澤聖， 吳捷

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種以肝臟脂肪變性為特徵的臨床綜合征，除外過量飲酒史，組織學分類包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、橋接纖維化和肝硬化。兒童NAFLD是指發生在18歲以前的慢性脂肪肝，屬於代謝綜合征之一，除肝臟損傷外，它也與2型糖尿病、動脈硬化和其他心腦血管疾病密切相關。隨著生活水準的提高和不恰當的飲食及運動量的減少，兒童 NAFLD 的整體患病率已接近10%，在青少年中達17%，肥胖兒童中高達40%~70%。對兒童NAFLD的治療迫在眉睫，但至今尚無明確的兒童NAFLD治療指南及特殊治療手段，現就NAFLD的主要治療方式，如生活方式乾預、藥物治療及手術治療等做一綜述。

1 生活方式乾預

多數NAFLD兒童合併肥胖，肥胖可導致胰島素抵抗（IR)，加重內毒素對肝臟的損傷，是最關鍵的危險因素。研究顯示，體質量減輕20%以上超過12個月能夠顯著降低患兒肝臟脂肪變、氣球樣變、血清ALT以及炎症指標水準。然而,應該注意的是,快速減肥可能導致肝臟炎症和纖維化增加，進一步加重IR,應警惕快速的體質量減輕。Macavei等認為NAFLD是一種認知行為疾病，因此最有效的治療是改變生活方式，強調飲食和鍛煉。相關指南也推薦基於運動和均衡飲食的生活方式乾預措施作為兒童一線治療措施。

1.1 飲食控制

調整飲食結構是控制NAFLD的關鍵,目前暫無推薦的特定飲食應用於兒童NAFLD的防治，建議患兒參考成人飲食策略評估飲食的質量和熱量攝入。建議低糖低脂膳食，能量攝入750~l000 kcal/d或減少30％以上，可明顯改善IR、肝臟脂肪代謝和降低心血管事件風險，控制熱量的同時需評估兒童體格發育，保證能量供應。地中海飲食（MD）是指多攝入蔬菜、水果、豆類、全穀類食品、堅果、橄欖油，適量攝入紅酒，少量精製食品、乳製品、紅肉及植物油的健康飲食模式。MD富含多酚、維生素和類胡蘿蔔素等，並有足夠的omega 3到omega 6脂肪酸平衡，具有抗氧化和抗炎作用，從現有的研究結果來看，是NAFLD患者最有前景的治療性飲食模式。在成年人中，MD已被多次證實可有效降低代謝綜合征的風險。對兒童NAFLD患者的研究，如Baratta、Cakir等提出MD與患兒IR、BMI、ALT、TG等指標負相關，但需更大樣本的試驗來評價MD作為兒童NAFLD的治療性飲食模式。

1.2 運動護理

現認為NAFLD的嚴重性與缺乏身體活動單獨相關，與體質量無關。體育鍛煉能有效改善兒童NAFLD患者的肝酶學和肝組織學，常與飲食控制聯合推薦作為一線治療措施。體育鍛煉，甚至是電刺激的運動，對NAFLD均有積極的作用，包括改善IR、肝脂肪酸代謝、肝線粒體功能和激活免疫炎症級聯反應，甚至預防肝癌。Keating認為有氧運動，即使是低強度和低數量，也對肝臟脂肪減少有益。近日一項最新研究顯示聯合抗阻運動和有氧運動在臨床實踐中更加合理有效，可有效改善NAFLD患者的代謝狀態。對於所有兒童,包括患有NAFLD的兒童，建議增加中高等強度的體育活動，並限制每天看電視的時間小於2 h，良好的運動方法是堅持中等量的有氧運動，如快走、慢跑、游泳、跳繩、爬山等，每周至少5 d，每次運動需達3000 m以上，時間不少於30 min，但仍需根據個人承受能力來製訂方案，量力而行。

2 藥物治療

改善IR為NAFLD藥物療法關鍵，積極防治代謝綜合征，減少肝臟脂肪沉積，避免「二次打擊」發生。在獲得更多證據之前，尚無兒童治療的推薦藥物，現階段兒童NAFLD臨床試驗仍多側重於改善IR、氧化應激等，但總體目標仍為改善生活質量，降低長期的心血管和肝臟併發症的發病率，力求早期識別能夠從治療中獲益的患兒。

2.1 胰島素增敏劑

IR已被證明是肝纖維化進展的獨立危險因素，大多數NAFLD患兒均存在IR，改善IR是目前最有希望的治療選擇。胰島素增敏劑主要包括噻唑烷二酮類和二甲雙胍。噻唑烷二酮類是通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，減少胰島素抵抗,促進糖異生與糖利用,進而改善NAFLD 的癥狀，美國肝病學會指南建議吡格列酮作為成人NASH治療藥物，然而目前尚無兒童應用的報導。

二甲雙胍是通過激活AMPK降低肝葡萄糖輸出，增加外周脂肪組織中葡萄糖的攝取，並刺激脂肪酸氧化，來調節糖脂代謝過程,從而降低高胰島素血症和改善IR。Nobili等對57例肥胖患兒進行為期96周二甲雙胍（1.5 g/d）實驗性治療，顯示患者ALT和肝臟炎症改善，IR減少。一項研究將66例肥胖患兒分為2組，一組用於生活方式乾預，一組加用二甲雙胍（1 g/d）治療24周，結果表明二甲雙胍治療可改善體質量，減少腹部脂肪。早期有學者使用二甲雙胍(0.5 g/d）為期24周治療10例肥胖患兒也取得較好療效。值得注意的是越來越多研究證明二甲雙胍對肝臟組織學改善無益，如在一療效觀察中，173例NAFLD兒童，維生素E（800 IU）、二甲雙胍（1 g）和安慰劑的治療效果沒有顯著差異。早期也有報導經二甲雙胍治療24周，ALT水準、IR及肝組織學無改變。還有報導表明二甲雙胍與ALT水準降低和組織學改善均無關，NAFLD肝組織學改善及肝功能恢復情況主要與患者體質量下降有關。二甲雙胍對肥胖患兒更有吸引力的作用是減肥和BMI的改善。總之，二甲雙胍能改善大多數患者的胰島素敏感性和血清ALT、AST水準，但對肝臟組織學無明顯影響。

迄今為止，沒有確鑿證據證明二甲雙胍是兒童NAFLD的一線治療方案，其療效也存在爭議，精確治療的劑量和持續時間亦不清楚，臨床或實驗中常用劑量為0.5~1.5 g/d，由於它是非肝毒性的且對BMI有確切作用，是目前臨床NAFLD患兒的主要治療方式。對於10周歲以上NAFLD伴糖尿病前期表現者，經3個月生活方式乾預仍不能改善；10歲以上伴有2型糖尿病或糖尿病前期合併任一危險因素如高血壓、高TG、低高密度脂蛋白膽固醇、HbAC1＞6%或一級親屬有糖尿病的患兒，應立即給予二甲雙胍治療，劑量為500 mg/次，2～3次/d，總量不超過2000 mg/d。

2.2 抗氧化劑

目前研究比較確切的維生素E是一種有效的抗氧化劑，已被證明可以減少NAFLD的氧化應激，減少脂質過氧化即「二次打擊」，且維生素E還具抗動脈粥樣硬化和抗炎的作用。在過去的20年中，維生素E已被證明通過對多種信號轉導通路等發揮其抗氧化作用。

在近期一項臨床試驗中，每天給84例NAFLD患兒加用800 IU的維生素E，療程為2年，治療後ALT下降幅度較大(43% vs 19%)。有研究顯示維生素E 400 U/d，4個月緩解率約53.5%，與二甲雙胍1 g/d相似，但2個月緩解率較低（143%），得出結論至少需要2個月以上或4個月會有更好的治療效果。早期一項研究給予11例16歲患兒維生素E 400~1200 U/d ，治療2~4個月後可使ALT恢復正常。最近的一項Meta分析也得出結論，關於維生素E對NAFLD兒童組織學改善的長期影響的數據仍然缺乏。而且早期的一些成人研究表明高劑量維生素E可能會加大患者病死率，對其安全性提出質疑，另外，還有報導出血性卒中、攝護腺癌的風險增加。

目前尚無明確的推薦NAFLD兒童的維生素E使用方式。成人歐洲肝病學會和美國肝病學會等指南有推薦維生素E 800 IU/d，持續2年以上。或可參照Lavine等研究，維生素E(400~l200 IU/d)對NAFLD兒童和青少年均有益。但選擇維生素E治療的患者應該意識到相關風險或考慮替代治療。

2.3 抗炎保肝葯

NAFLD患兒常伴肝功能損傷，經過3~6個月的基礎治療後無明顯改善者,可以添加抗炎保肝藥物治療,以抑製肝細胞的氧化損傷,維持和修復肝細胞正常生理活動，如復方甘草酸苷片(1片/次，3次/d)治療NAFLD患兒24周能有效改善肝功能，取得了良好的治療效果。臨床上常用藥物有水飛薊素類、甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環醇片、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸等。

2.4 降脂減肥藥

成人NAFLD患者常伴有血脂異常,部分患者死於動脈硬化性疾病，但在兒童中較少見。成人降脂葯主要為他汀類葯，具有一定的肝臟毒性，且高脂血症在兒童中比較少見，所以在兒童中很少應用，必須使用時應與保肝藥物同時使用。中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會指出，標準劑量的降脂葯可安全用於NAFLD/NASH患者脂質紊亂的長期治療，並不會增加肝臟毒性。如出現無癥狀轉氨酶輕度增加的情況（＜120 U/L），推薦聯合應用抗炎保肝藥物，如轉氨酶繼續升高（＞120 U/L）則應考慮停葯。減肥藥如奧利司他、西布曲明，分別可用於12歲及16歲以上兒童，但缺少兒童用藥經驗及擔心藥物副作用，不常規推薦。

2.5 微生態製劑

近年來的臨床和動物實驗結果均表明益生菌在預防與治療NAFLD方面有著突出作用，結合傳統治療可以為患者提供更有效的新途徑腸道與肝臟在解剖結構和功能方面相關性，被稱為「腸肝軸」，肝臟70%左右的血液供應通過門靜脈來自腸道，菌群失調可改變腸黏膜屏障功能，造成腸源性抗原、細菌和細菌內毒素向門靜脈循環轉移，還可導致活性氧大量生成，進一步增加腸道黏膜通透性。益生菌改善NAFLD的具體作用主要包括：提高宿主免疫力；維持腸黏膜通透性，防止細菌移位；抑製細菌的吸附並阻止其進入上皮細胞；通過改變細胞因子信號傳導，抑製有害細菌的促炎作用。

由嗜熱鏈球菌、乾酪乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、德化乳桿菌保加利亞亞種等8種細菌組成的ASL#3製劑在試驗中應用最為廣泛。Alisi等的臨床試驗表明，與對照組相比，在服用ASL#3製劑4個月後，NASH合併肥胖症患兒脂肪肝的嚴重程度顯著緩解，BMI和ALT、AST水準顯著降低，腸促胰高血糖素樣肽水準升高。其他的有Vajro等對20例肥胖NAFLD患兒的隨機對照雙盲試驗中，試驗組患兒在服用鼠李糖乳桿菌8周後ALT水準顯著下降，而對照組各項指標保持不變。

即使還需要進一步的研究來了解益生菌的臨床最佳種類、劑量及療程，益生菌株對NAFLD患兒肝損害的長期治療是可行的、安全的、有效的。

2.6 維生素D

維生素D除了在骨骼穩態中的經典作用外，近年來證據表明維生素D缺乏與肝臟疾病特別是NAFLD有關，是一種重要的生理調節因子。維生素D受體和維生素D被認為是脂肪組織中的調節因子，可影響脂肪細胞產生脂肪細胞因子和炎症反應。且NAFLD肝臟脂肪變性、壞死性炎症和纖維化加重的獨立因素之一就是維生素 D 低水準。

El-Sherbiny等一項維生素D對高脂飲食大鼠肝保護作用的研究，明確提出維生素D對NAFLD有較好的治療作用。Kelishadi等在對臨床參數進行匹配後，選取50例肥胖NAFLD患兒，根據是否給予30 000 IU維生素D治療12周將其分為試驗組與安慰劑組，結果顯示，血清維生素D水準與IR和代謝綜合征呈負相關，補充維生素D可減輕肥胖兒童IR。Cavalier等應用25 000 IU維生素D治療NAFLD患兒也取得良好效果。但與之相對，Bozic等報告說，肝細胞維生素D受體在NAFLD早期誘導，可能是疾病進展的一個有害因素，維生素D受體調節肝臟脂質代謝基因，可能反而促進肝臟脂肪變性。

迄今為止,維生素D與NAFLD相互作用的機制尚不清楚。補充維生素D的劑量和間隔待定，儘管如此，NAFLD患兒維生素D缺乏應積極治療，將維生素D水準糾正至正常水準，至少利於骨骼健康。

2.7 中醫藥

中醫學將NAFLD納入到 「肝癖」、「黃疸」、「肥氣」等範疇，基於體質辨識進行中醫乾預有助於提高NAFLD 的治療效果。趙文霞教授將NAFLD辨證為5證：痰淤互結證（方用復元活血東加減）；濕熱內蘊證（方用導痰湯合茵陳蒿東加減）；氣滯血淤證（方用血府逐瘀湯或膈下逐瘀東加減）；肝鬱脾虛證（方用柴胡疏肝散加減）；肝腎陰虛證（方用一貫煎或六味地黃丸加減）。賽詠婷等研究表明中西醫結合治療組ALT、TG改善更顯著，療效明顯優於西醫治療組。

2.8 其他

目前尚處於試驗中的藥物，如2個已註冊Ⅲ期臨床研究的激活過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑：奧貝膽酸（25 mg／d，72周，可改善NASH和肝纖維化）、Elafibranor（120 mg／d，48周，可改善NASH，肝纖維化無加重)。其他如冠狀動脈內鏈激酶轉換酶、多不飽和脂肪酸、胰高血糖素樣肽1等，另外靶向阻斷纖維化的藥物也是一個新選擇。

3 手術治療

3.1 減重手術

減重手術是治療NAFLD的方法之一，可避免NAFLD發展到終末期肝病。Bower等回顧性分析了NAFLD患者術前、術後的血清學和組織學的變化,結果顯示，減重手術可以減輕體質量、保護肝臟組織、穩定糖脂代謝，改善生活質量和延長壽命。對於BMI≥35的非肝硬化NAFLD患兒，若合併2型糖尿病、嚴重陣發性睡眠性血紅蛋白尿等，可選擇進行減重手術，但不推薦作為兒童NAFLD的特異性治療。但對於BMI≥50的成年人，手術是其一線治療方案。

3.2 肝移植術

肝移植術主要用於脂肪性肝硬化終末期的治療。因NAFLD是全身性糖脂代謝異常疾病，某個單一組織或器官的治療常不能解決問題,在不同的機體代謝基礎及某些誘發因素如高血壓作用下，近33%的患者在術後易複發脂肪性肝病,並可發展為脂肪性肝炎,甚至肝硬化。目前缺乏兒童NAFLD移植經驗，不推薦作為兒童NAFLD的特異性治療。

4 隨訪監測

堅持早期監測、早期乾預是防治NAFLD的關鍵。目前建議NAFLD患兒日常記錄飲食、運動、體質量及腰圍控制情況,每6個月檢測一次肝功能、血脂、血糖等血液指標，每12個月進行一次腹部超聲等影像學指標的檢測，定期篩檢腫瘤標誌物和影響糖、脂代謝的特異性檢查。對於10歲以上、BMI位於第85～94百分位數並伴有其他危險因素的兒童，1年進行2次血清ALT和AST檢測，篩查NAFLD。北美小兒胃腸病、肝臟病和營養學會指南首次提出NAFLD患兒接種甲型肝炎、乙型肝炎疫苗的建議。

5 小結

通過影像學或組織學證實肝臟脂肪變性，且沒有飲酒、遺傳、藥物等原因引起的兒童繼發性肝脂肪積聚可定義兒童NAFLD。其治療原則目前還是綜合治療。值得注意的是其防治不能僅僅依靠藥物或手術治療，所有藥物均需配合改變生活方式、糾正飲食習慣、增加有氧及抗阻力運動、控制體質量等。在此基礎之上，根據相應病因選擇不同的治療藥物，調整藥物的適宜劑量及配伍，才能達到最佳的治療效果。

引證本文：李澤聖, 吳捷. 兒童非酒精性脂肪性肝病的治療[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(4): 917-920.