SENSCIS研究獲得成功，系統性硬化病相關間質性肺疾病（SSc-ILD）治療迎來曙光！

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期待尼達尼布治療系統性硬化病相關間質性肺病（SSc-ILD）的新適應症儘快獲批，造福更多患者！

前言

中華醫學會第24次全國風濕病學學術會議於5月30日~6月1日在美麗的海濱城市青島隆重召開。此次年會由中華醫學會、中華醫學會風濕病學分會（CRA）主辦，山東省醫學會承辦，是一年一度國內風濕界及相關學科眾多臨床醫生與學者進行學術交流的盛會。

會議期間，勃林格殷格翰宣布，尼達尼布用於系統性硬化病相關的間質性肺疾病（SSc-ILD）的Ⅲ期臨床研究達到了主要終點。中華醫學會風濕病學分會主任委員、中國醫師協會風濕免疫科醫師分會會長、北京協和醫院風濕免疫科主任曾小峰教授就此研究接受醫學界專訪，分享了自己的看法。

圖1 SENSCIS研究於2019年5月發表在《新英格蘭醫學雜誌》

1分鐘簡要了解下SENSCIS研究！

SENSCIS研究是一項覆蓋32個國家和地區的多中心隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，納入576例患者；中國有9個中心參與。研究目的在於探究尼達尼布治療SSc-ILD患者52周的療效及安全性，主要終點為52周期間評估的用力肺活量（FVC）年下降率。

SENSCIS臨床試驗達到了其主要終點：降低SSc-ILD患者的FVC年下降率，延緩SSc-ILD患者的肺功能減退和疾病進程。研究最新數據不僅剛剛在2019美國胸科學會（ATS）年會上向呼吸界展示，也將於2019歐洲抗風濕病聯盟 （EULAR）年會上向風濕免疫界展示。

曾小峰教授詳解研究亮點！

■缺乏有效藥物，SSc-ILD治療現狀堪憂

曾教授介紹，系統性硬化病（SSc）又稱為硬皮病，屬於自身免疫性疾病及風濕性疾病範疇。它是一種罕見病，中國大陸地區患病率約10/10萬，不同地區差異較大，全球估計有250萬患者。硬皮病以皮膚、血管、軟組織纖維化導致的皮膚硬化和功能障礙為主要表現，但不局限於皮膚癥狀，全身多系統和器官均可受累。

間質性肺疾病（ILD）是硬皮病的常見表現之一，也是導致預後不良和死亡的首要原因。患者早期可能沒有明顯癥狀，因此易造成漏診和延誤診治，影響治療效果和預後。由於目前尚沒有針對該病的有效藥物獲批上市，治療手段十分局限，臨床上存在高度未滿足的治療需求。

■ 他山之石，可以攻玉

尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI），用於特發性肺纖維化（IPF）的治療。自2018年3月在中國上市以來，尼達尼布開啟了IPF治療的新篇章。SSc-ILD與IPF/ILD發病機制存在共性，肺纖維化同樣是前者的一種典型表現。對IPF有效的尼達尼布是否可以用於SSc-ILD的治療呢？SSc-ILD患者中開展的目前為止最大隨機對照試驗SENSCIS研究如今給出了令人欣喜的答案。

研究發現，與安慰劑相比，尼達尼布治療顯著改善SSc-ILD患者FVC年下降率；預設亞組分析顯示：尼達尼布減緩SSc-ILD患者FVC年下降率作用一致。52周試驗結束時，尼達尼布治療組患者校正後的 FVC 年下降率（毫升/年）為-52.4，安慰劑組為-93.3（絕對差異為40.95mL/年，95% CI 2.88-79.01，p=0.035）。這相當於減緩了肺功能下降44%。（註：FVC 是肺功能既定的測量指標，隨著ILD進展，肺功能逐漸不可逆地惡化。）

圖2 與安慰劑相比，尼達尼布治療顯著改善SSc-ILD患者FVC年下降率

簡而言之，尼達尼布不僅可用於特發性肺纖維化，對於繼發性肺間質病變如SSc-ILD同樣有效。它可以延緩SSc-ILD患者肺間質病變的進展、延緩肺功能下降，從而改善患者預後。

■藥物安全性值得信賴

藥物安全性也始終是患者和公眾關注的重點。研究顯示，尼達尼布治療組不良事件發生比例與安慰劑相當。出現嚴重不良事件（包括導致死亡的不良事件）的患者比例在兩治療組間相仿。

尼達尼布組比安慰劑組更頻繁觀察到的最常見不良反應為胃腸道疾病，尤其是腹瀉、噁心和嘔吐，但這些大多數是輕中度，且可被控制。

■中國亞組參與，讓研究結果更具現實意義

曾小峰教授表示，這項國際多中心臨床研究也納入了包括22名中國患者在內的亞洲患者，大約佔整體人群1/4。預設亞組分析顯示：在所有被評估的亞組間，尼達尼布減緩SSc-ILD患者FVC年下降率作用一致，各個置信區間大部分重疊，並且治療-時間-亞組的互動作用p值都偏大。

中國和東亞人群中，尼達尼布均顯示了有益的治療作用。中國人群中的治療作用趨勢和整體人群保持一致。中國人群、東亞人群和整體人群治療效果的95%置信區間重疊，且未發現3個人群中治療效果的異質性。

圖3 尼達尼布顯著減緩中國及東亞SSc-ILD患者FVC年下降率，與整體人群一致

值得一提的是，中國和東亞人群的整體不良事件情況與整個研究人群保持一致；中國人群中，僅在安慰劑組報告了1例嚴重不良事件。

尼達尼布即將改寫SSc-ILD治療格局！

曾小峰教授表示，自問世以來，尼達尼布已在全球70多個國家（包括中國）和地區獲批用於IPF的治療，惠及超過7萬例患者。但遺憾的是，IPF屬於呼吸科疾病，曾教授本人作為風濕免疫科醫生，無法為自己的患者處方尼達尼布這一藥物——這屬於超適應症用藥，儘管國外已有研究證實其對SSc-ILD有療效。

SENSCIS試驗結果無疑為 SSc-ILD 患者及風濕免疫科醫師提供了利好消息，尼達尼布將對患有這種罕見卻致命疾病的患者帶來獲益。勃林格殷格翰已於2019年2月和3月向美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）遞交了尼達尼布治療SSc-ILD新適應症的註冊申請，並取得FDA授予的註冊申請優先審評資格。

儘管SSc-ILD被稱為「孤兒病」，但我國人口基數大、患者數量多，未被滿足的治療需求很大。尼達尼布治療SSc-ILD新適應症的批準，必定會有利於臨床診療情況的改善。

據悉，勃林格殷格翰也將在近期遞交尼達尼布治療SSc-ILD新適應症在中國的註冊申請。曾小峰教授認為，目前已有足夠證據支持尼達尼布用於SSc-ILD的臨床治療。他衷心希望這些最新研究成果可以促進尼達尼布的新適應症儘快在我國獲批和寫入指南，早日造福於患者，並對此抱樂觀態度。

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DOI: 10.1056/NEJMoa1903076

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