慢性淋巴細胞白血病治療的新策略：基於最新臨床證據

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慢性粒細胞白血病（CLL）治療策略的未來方向是靶向治療的聯合應用！

文丨大釗

FCR方案（氟達拉濱+環磷醯胺+抗CD20單抗）會被伊布替尼取代嗎？伊布替尼單葯還是聯用好？伊布替尼有必要聯合抗CD20單抗嗎？

2019年3月9日，「腫瘤創新療法前沿大會」這一國際學術會議在上海嘉會國際醫院舉行，本次會議由上海嘉會國際醫院聯合美國麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）癌症中心主辦、《NEJM醫學前沿》承辦，旨在推動中美相關領域的學術交流，促進相關交叉領域的合作和發展。

本次會議上，來自美國麻省總醫院癌症中心的Dr.Ephraim P教授就CLL的治療新策略發表了精彩演講，回答了一些CLL臨床治療上的難點和疑點。

CLL治療策略的發展歷程

「CLL的治療在過去以化療和免疫為主，現在則是靶向治療為主。」 Dr.Ephraim P教授說。

圖1：CLL治療策略的變遷

過去幾十年間CLL的治療有了顯著的發展，每個十年都達到一個轉折點，治療結局有了顯著的改善。

60年代，CLL的治療主要使用烷化劑，苯丁酸氮芥和環磷醯胺，往往只能誘導患者出現一過性的緩解。

70至80年代，出現了嘌呤核苷類的藥物，之後又出現了嘌呤核苷和烷化劑的聯合治療。

2000年初，靶向藥物開始出現，顯著改善了CLL治療的結局。

那麼，CLL治療的下一個轉折會是怎樣的呢？來聽聽Dr.Ephraim P教授怎麼說吧。

Dr.Ephraim P教授首先向大家介紹了2018年美國血液學年會（ASH）中CLL的一線治療策略。

圖2：2018年ASH指南中CLL的一線治療策略

對於符合治療指征的患者：

• 如果患者較年輕且有IGHV突變，則推薦FCR方案，如果無IGHV突變，則優選伊布替尼單葯，次選FCR方案；

  
  

• 對於年齡較大或有嚴重併發症的患者，在能夠耐受治療的情況下，推薦三聯的雞尾酒療法（伊布替尼+苯達莫斯汀+抗CD20單抗）；

  
  

• 如果患者明確有del（17p）缺失，導致預後較差，優選伊布替尼單葯。

用伊布替尼取代FCR方案？衛生經濟學要考慮

為了解釋這個問題，Dr.Ephraim P教授向我們展示了三個臨床研究的結果。

RESONATE-2研究比較了苯丁酸氮芥和伊布替尼在＞65歲患者中的有效性，這些患者沒有del（17p）缺失，兩種藥物治療均可使得無進展生存（PFS）率和總生存（OS）率顯著提升。在ECOG 1912研究和Alliance研究中，將伊布替尼和FCR方案進行了對比，得到相似的結果。

圖3：RESONATE-2研究，苯丁酸氮芥和伊布替尼均能使PFS率和OS率顯著提升

圖4：ECOG 1912研究，IGHV突變患者中，伊布替尼+抗CD20單抗治療與FCR方案得到相似的OS

FCR方案在某些亞型中療效優越，在一個對FCR方案治療患者的10年隨訪研究中，FCR方案在IGHV突變患者療效優越，10年後PFS率達到49%。

圖5：FCR方案10年隨訪研究中，IGHV突變患者療效優越

「伊布替尼+抗CD20單抗較FCR方案可得到更優秀的PFS和OS，但考慮到治療的經濟負擔，並非所有患者均應初始伊布替尼治療。」Dr. Ephraim P教授說道，「衛生經濟學是需要考慮的問題，相對短期的伊布替尼應用更具衛生經濟學意義，這也是下一步需要分析的。」

在Alliance研究中，主要對比了＞65歲的初治患者伊布替尼單用或聯用抗CD20單抗與苯達莫司汀聯用抗CD20單抗的PFS和OS。

在分析伊布替尼聯用或不聯用抗CD20單抗時，顯示聯用抗CD20單抗無顯著獲益。

圖6：Alliance研究中三種方案顯示出相似的OS

既然如此，伊布替尼有必要聯合抗CD20單抗嗎？畢竟這對患者來說是很大的經濟負擔。

Dr.Ephraim P教授給出了肯定的回答，原因與微小殘留白血病（MRD）相關。

在一個三期的臨床研究ILLUMINATE研究中，顯示單用伊布替尼無法達到MRD陰性，也就是說，儘管達到了非常長的PFS，但疾病的基因複製克隆卻沒有終止。這使得我們無法短時限的使用伊布替尼。

圖7：ILLUMINATE試驗，單用伊布替尼無法達到MRD陰性

MRD與預後密切相關。在Dr.Ephraim P教授向我們展示的另一項研究（MURANO研究）中，結果顯示MRD是長期疾病進展和臨床結局的很好的預測因子。當存在高MRD時，極大地預示著後期的疾病進展。

圖8：MURANO研究，MRD與長期疾病進展密切相關

由此可知，伊布替尼聯用抗CD20單抗將成為一線策略。

「對於IGHV突變的患者，若FCR治療無效，我們可能會考慮是否加用抗CD20單抗，這是一個問題。」 Dr.Ephraim P教授說道，「對於無IGHV突變的患者，我們還是優選，伊布替尼加抗CD20單抗。」

圖9：截止2019年3月的麻省總醫院癌症中心CLL治療新策略

「我想向大家明確傳達的是，未來的方向是靶向治療的聯合應用及方案的優化。這能讓患者達到MRD陰性，從而讓限時性治療成為可能，而不是伊布替尼終身治療。」 Dr.Ephraim P教授明確地說道。

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