確定了針對卵巢癌新靶向治療的耐葯機制

ARID1A基因的突變在透明細胞卵巢癌中是常見的，並且代表了這種類型惡性腫瘤中的已知遺傳驅動因子。以前的Wistar研究表明ARID1A突變卵巢癌對EZH2的抑製敏感，EZH2是一種促進DNA壓實的酶，表明使用EZH2抑製劑作為潛在的靶向治療，這種抑製劑正在臨床試驗中用於治療淋巴瘤。用於卵巢透明細胞癌。

「獲得對靶向癌症治療的抵抗力是一項重大挑戰，並限制了它們的實用性。迫切需要闡明潛在的分子機制，以便我們能夠制定新策略來規避它，」首席研究員Rugang Zhang博士說。 ，Wistar Institute癌症中心副主任，基因表達和調控計劃的教授和共同長官。「我們報導了在ARID1A突變癌症背景下抗EZH2抑製的第一種機制，以及繞過該問題的潛在方法。」Zhang及其同事在SWI / SNF蛋白複合物中發現了一種分子開關，其中ARID1A是一種成分，在卵巢癌細胞中對EZH2藥理學抑製具有抗性。因為SWI / SNF複合物重塑染色質並調節基因轉錄，這種轉換導致基因子集的表達轉變和有利於腫瘤細胞存活的因子的激活。

參與開關的兩種蛋白質，即SMARCA2和SMARCA4，在複合物中執行類似的功能但不同時起作用，每種蛋白質都是特定的某些條件，如不同班次的工人。研究人員發現，儘管SMARCA4通常在卵巢癌細胞中有活性，但SMARCA2在EZH2抑製劑抗性細胞中起作用。因此，通常由SMARCA4抑製的幾種基因以更高水準表達並通過抑製程式性細胞死亡來驅動細胞存活。張實驗室發現，這些基因中最相關的是BCL2。與該發現一致，BCL2的小分子抑製劑在體外殺死對EZH2抑製具有抗性的卵巢癌細胞，並且通過在小鼠中注射抗性細胞而引起腫瘤縮小。這導致攜帶腫瘤的小鼠的存活率顯著改善。

「我們發現了一種潛在的治療策略，可以恢復對卵巢透明細胞癌中EZH2抑製的抵抗力，」該研究的第一作者，張實驗的博士後研究員Shuhu Wu博士說。我們的研究還表明，BCL2 抑製劑可與EZH2抑製劑聯合使用，以預防耐藥性的發生。「