肝臟血管病專欄丨肝硬化門靜脈血栓發病率、預測因素和臨床意義

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文章簡述

門靜脈血栓（Portal vein thrombosis，PVT）是一種以門靜脈及其分支（腸系膜上靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈）血栓形成為特點的血管阻塞性疾病。PVT為臨床罕見疾病，屍檢研究顯示PVT的患病率為1/100（Eliasson A, et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006;4(9):1897-1902.）。肝硬化患者中PVT的患病率1%~25%，晚期肝硬化失代償期患者中PVT的患病率更高（Berry K, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015;13(3):585-593.）。

Liver International雜誌於2019年4月25日在線發表了一篇題為《肝硬化門靜脈血栓發病率、預測因素和臨床意義：一項前瞻性研究》的文章。這項研究旨在評估肝硬化PVT的發病率和預測因素，並探討PVT對肝硬化失代償事件和免於原位肝移植（OLT）生存率的影響。

Noronha Ferreira等篩選了2014年1月至2019年3月期間就診於葡萄牙聖瑪利亞中心醫院胃腸病及肝病科的445例慢性肝病患者；根據納入及排除標準，最終納入了241例患者，探討PVT發生的相關因素，並通過時間依賴性分析評估PVT對肝硬化失代償事件和免於OLT生存率的影響。

納入的患者多為Child-Pugh A級（184例，76.3%），平均MELD評分為10±5。125（52.1%）例患者既往發生過肝硬化失代償事件，63（26.1%）例患者使用過非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）治療，59（27.2%）例患者曾行套扎治療預防出血。中位隨訪時間為29（1~58）個月。1年、3年PVT累積發病率分別為3.7%和7.6%。既往肝硬化失代償事件和血小板計數減低是PVT的獨立預測因素，而非NSBB。在隨訪期間，82/236（34.7%）例患者進展為肝硬化失代償期。伴或不伴PVT患者免於OLT的3年生存率分別為100%和82.8%。MELD評分是肝硬化失代償事件（HR=1.14，95%CI：1.09~1.19）和免於OLT生存（HR=1.16，95%CI：1.11~1.21）的獨立預測因素，而非PVT。

綜上所述，既往肝硬化失代償事件和血小板減少症可以預測肝硬化PVT的發生。PVT並不能獨立預測肝硬化失代償事件或生存。

重要研究結果分析及其臨床意義

1.患者篩選流程

（圖表源自文獻）

此項前瞻性觀察性研究連續篩選2014年1月1日至2019年3月30日期間的445例慢性肝病患者。納入標準包括：年齡為18至75歲；明確診斷肝硬化；具有相關的臨床表現、影像學、肝臟瞬時彈性成像和實驗室特徵。排除標準包括：納入時已接受抗凝治療；超聲提示肝細胞癌；懷孕；既往行肝移植、經頸靜脈肝內門體分流術或外科分流手術；骨髓增殖性疾病；全身性腫瘤；精神運動障礙。除此之外，19例患者因為隨訪時間不足（<6個月）或在最近12個月內缺乏影像隨訪資料而被排除。最終納入241例患者，均明確診斷為肝硬化，並有足夠的隨訪時間及相關檢查。

2.納入患者的基線特徵

（圖表源自文獻）

納入患者的平均年齡為59±10歲，男性患者184（76.3%）例。157（65.1%）例患者存在體重超標或肥胖，124（51.7%）例患者合併一種或多種心血管疾病。150（62.2%）例患者肝硬化的病因為飲酒（伴或不伴慢性乙型或丙型肝炎）；100（41.5%）例患者肝硬化的病因為乙型或丙型病毒性肝炎，且所有患者均接受抗病毒治療。大多數患者為Child-Pugh A級（184例，76.3%），平均MELD評分為10±5分。125（52.1%）例患者既往出現過肝硬化失代償事件，63（26.1%）例患者接受過NSBB作為一級或二級治療預防靜脈曲張破裂出血。此外，59（27.2%）例患者在納入研究前已經接受內鏡下套扎治療預防靜脈曲張出血。139/221（62.9%）例患者存在食管/胃靜脈曲張，62（25.8%）例患者超聲篩查提示腹水。

中位隨訪時間為29（1~58）個月。納入研究後，4例患者死亡：其中3例患者住院期間死亡，另有1例患者因終末期肝病（ESLD）在前6個月內接受了OLT治療。因此，上述4例患者未能進一步評估非腫瘤性PVT、肝細胞癌和肝硬化失代償事件發生率。隨訪期間，6.8%（16/236）患者進展為肝細胞癌。

3.非腫瘤性PVT患者特徵

（圖表源自文獻）

隨訪期間，18例患者經超聲及CT檢查證實存在PVT，但3例患者為HCC合併門靜脈栓塞。因此，15/233（6.4%）例患者存在非腫瘤性PVT。其中，只有2例患者存在閉塞性PVT。10（66.7%）例患者診斷PVT時合併門靜脈高壓。

4.非腫瘤性PVT的發病率

（圖表源自文獻）

1年和3年的非腫瘤性PVT累積發病率分別為3.7%和7.6%。

5.非腫瘤性PVT的危險因素Cox分析

（圖表源自文獻）

Cox分析結果顯示，非腫瘤性PVT發生的相關因素包括MELD評分、NSBB、需要利尿劑、既往肝硬化失代償事件、存在食管/胃靜脈曲張、脾大和血小板減少症。

6.非腫瘤性PVT的危險因素多因素分析

（圖表源自文獻）

多因素分析結果顯示，僅既往肝硬化失代償事件（HR=6.77，95%CI：1.21~37.98，P=0.03）和血小板計數減低（HR=0.97，95%CI：0.96~0.99，P=0.002）可以獨立預測非腫瘤性PVT的發生。

Maruyama等研究顯示，腹水和脾大程度可預測PVT的發生（Maruyama H, et al. American Journal of Gastroenterology. 2013;108(4):568–574.）。Zocco等研究發現，肝硬化合併PVT的患者血小板計數顯著減低；其次，門靜脈血流速度<15 cm/s是獨立預測PVT發生的唯一因素（Zocco MA, et al. Journal of Hepatology. 2009;51(4):682-689.）。然而，門靜脈血流多普勒超聲評估以及觀察者間評估存在相當大的變異性，因此很難將門靜脈血流速度作為可靠的預測指標。

NSBB可能降低門靜脈血流量和壓力，加重內臟循環血液淤積，促進PVT發生。然而，在Nery等的研究中，接受NSBB治療的患者門靜脈血流速度降低和心率降低與PVT風險之間沒有關聯（Nery F, et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2019;49(5):582–588.）。在此項研究中，雖然NSBB與PVT相關，但其並不是獨立預測PVT發生的因素。

7.肝硬化失代償事件的發生率

隨訪期間，82（34.7%）例患者發生肝硬化失代償期事件：腹水72（30.5%）例、黃疸28（11.9%）例、肝性腦病21（8.9%）例、靜脈曲張出血8（3.4%）例。

8.肝硬化失代償事件的危險因素Cox分析

（圖表源自文獻）

Cox分析結果顯示，肝硬化失代償事件發生的相關基線因素包括：酒精攝入量、精神相關合併症、PPIs、需要利尿劑、既往肝硬化失代償事件、食管/胃靜脈曲張、腹水、肝臟瞬時彈性成像值、貧血和血小板減少症。非腫瘤性PVT可使肝硬化失代償事件發生風險加倍（HR=2.16，95%CI：1.17~3.97，P=0.014）。

9.肝硬化失代償事件的危險因素多因素分析

（圖表源自文獻）

多因素分析結果顯示，只有MELD評分（HR=1.14，95%CI：1.09~1.19，P<0.001）、男性（HR=2.31，95%CI：1.23~4.33，P=0.009）、超聲檢查診斷腹水（HR=2.62，95%CI：1.54~4.46，P<0.001）、血紅蛋白（HR=0.86，95%CI：0.76~0.97，P=0.016）和血小板計數（HR=0.99，95%CI：0.99~1.00，P=0.049）可以獨立預測肝硬化失代償事件的發生。抗病毒治療與肝硬化失代償事件的發生降低趨勢相關（HR=0.62，95%CI：0.38~1.03，P=0.063）。

雖然PVT與肝硬化失代償事件發生相關，但並非獨立預測因素。這可能是由於兩個原因造成的：1）在晚期肝硬化中，由於廣泛的門靜脈系統側支的形成，PVT對門靜脈壓力或血流量的影響很小（Berry K, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015;13(3):585-593.）；2）合併PVT的肝硬化患者有三分之二表現為部分栓塞，可能不會嚴重影響肝臟血供（Nery F, et al. Hepatology. 2015;61(2):660-667.）。

既往研究發現肥胖可以獨立預測肝硬化失代償事件（Nery F, et al. Hepatology. 2015;61(2):660-667.）。然而，此項研究數據並未提示體重指數與肝硬化失代償發生的高風險存在顯著相關性，這可能與隨訪期短有關。

10.免於OLT的死亡原因及死亡率

（圖表源自文獻）

隨訪期間，38/241（15.7%）例患者死亡。18例患者的主要死亡原因為膿毒血症。此外，7例患者因ESLD而接受OLT治療。

11.免於OLT的生存率

（圖表源自文獻）

1年和3年免於OLT的累積生存率分別為90.7%和82.8%。

12.死亡/OLT的相關因素Cox分析

（圖表源自文獻）

Cox分析結果顯示，死亡/OLT相關的基線因素包括男性、酒精性肝硬化、Child-Pugh評分、MELD評分、酒精攝入量、需要利尿劑、既往肝硬化失代償事件、腹水、肝臟瞬時彈性成像值、貧血和血小板計數減低。PVT對免於OLT生存率沒有影響。

13.死亡/OLT的相關因素多因素分析

（圖表源自文獻）

多因素分析結果顯示，男性（HR=3.57，95%CI：1.30~9.84，P=0.014）、MELD評分（HR=1.16，95%CI：1.11~1.21，P<0.001）、酒精攝入量（HR=3.05，95%CI：1.59~5.84，P=0.001）和血紅蛋白（HR=0.72，95%CI：0.63~0.83，P<0.001）與死亡/OLT獨立相關。

既往研究提示，非腫瘤性PVT可影響肝硬化患者死亡（Maruyama H, et al. American Journal of Gastroenterology. 2013;108(4):568–574.）。然而，這項研究顯示，PVT對免於OLT的患者生存率的影響不大，可能與大多數新發非腫瘤性PVT患者為部分栓塞及早期抗凝治療有關。

總結及展望

該項研究實際樣本量較預估樣本量小、僅有50%的患者既往有肝硬化失代償事件、只有四分之一的患者屬於Child-Pugh B或C級，因此研究結果顯示PVT發病率低，免於OLT的生存率高，體重指數、心血管併發症與肝硬化失代償事件之間無明顯相關性。儘管存在這些局限性，這項大型前瞻性觀察研究發現，三分之二的患者存在體重超標或肥胖，其中一半患者合併一種或多種心血管疾病，這反映了肝硬化患者中肥胖和代謝綜合征嚴重程度日益增長的趨勢。

綜上所述，在肝硬化患者中，僅既往肝硬化失代償事件和血小板計數減低可以獨立預測非腫瘤性PVT發生的風險。大多數非腫瘤性PVT患者表現為部分血栓形成，PVT並非預測肝硬化失代償事件或免於OLT生存的獨立因素。

本文作者

侯飛飛，北部戰區總醫院消化內科 醫師。以第一作者在SCI期刊發表文章2篇，在國際期刊發表英文文章2篇，在國內核心期刊發表中文文章1篇、指南摘譯1篇。

「國際肝病-肝臟血管病」

專欄發起人及校審

祁興順，北部戰區總醫院消化內科，副主任醫師、博士、博士後、碩士生導師，中華醫學會消化病學分會第十一屆委員會 青年委員，遼寧省醫學會消化病學分會第十屆委員會 委員。H-index為30，總共3051次引用。

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