肝臟血管病專欄丨非選擇性β受體阻滯劑與肝硬化門靜脈血栓之間的關係

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文章簡述

肝硬化患者中，非腫瘤性門靜脈血栓（Portal vein thrombosis，PVT）形成與諸多因素相關，如肝功能障礙的嚴重程度與高凝狀態（Tripodi A, et al. N Engl J Med 2011; 365:147-156.）。肝硬化患者門靜脈高壓的嚴重程度似乎也增加了PVT的風險，尤其是伴有血小板計數減少（Francoz C, et al. Gut 2005; 54:691-697.）、大的食管靜脈曲張（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）、既往靜脈曲張出血事件（Francoz C, et al. Gut 2005; 54:691-697.）、門體側支循環建立以及腹水的患者（Maruyama H, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:568-574.）。除此之外，有研究發現，門靜脈血流速度<15 cm/s也是肝硬化PVT的重要危險因素（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682-689.）。非選擇性β受體阻滯劑可能引起門靜脈血流速度降低，進而可能導致PVT。因此，PVT與非選擇性β受體阻滯劑之間的關係值得進一步探討（Qi XS, et al. World J Gastroenterol 2014; 20:11463-11466.）。

Alimentary Pharmacology & Therapeutics雜誌於2019年3月發表了一篇題為《非選擇性β受體阻滯劑與肝硬化門靜脈血栓之間的關係：一項前瞻性縱向研究》的文章。這項研究旨在前瞻性探討肝硬化患者PVT形成的危險因素。

來自葡萄牙的Nery等納入了2014年1月至2017年2月期間葡萄牙的一家肝移植三級中心門診診治的108例無PVT的肝硬化患者。對納入的患者定期行多普勒超聲檢查以監測PVT。

結果顯示，經過中位隨訪時間19個月後，11例患者形成PVT。PVT與患者基線時使用非選擇性β受體阻滯劑（HR=10.56；95％CI：1.35-82.73；P=0.025）和患有中或大的食管靜脈曲張（HR=5.67；95％CI：1.49-21.63；P=0.011）顯著相關。雖然心率（P<0.001）和基線門靜脈血流速度（P=0.005）在應用非選擇性β受體阻滯劑後顯著降低，但並未發現它們與PVT有關。

總的來說，這項研究證實了基線存在食管靜脈曲張與PVT形成相關；此外，也證實了非選擇性β受體阻滯劑與PVT形成的相關性，但這可能與非選擇性β受體阻滯劑對心率和門靜脈血流速度的影響無關。因此，非選擇性β受體阻滯劑導致PVT形成的機制仍需進一步探討。

重要研究結果分析及其臨床意義

1、篩選患者流程圖

（圖源自文獻）

這項研究初步納入2014年1月至2017年2月期間的127例肝硬化患者；首先排除了7例已診斷為PVT的患者，3例狀態不佳的患者；經平均隨訪時間19個月後，進一步排除了1例患有脾靜脈血栓的患者，1例患有布加綜合征的患者，2例行肝移植的患者，1例死亡的患者和4例失訪的患者；最終納入108例患者。其中，11例患者形成PVT（2例完全阻塞、9例部分阻塞），97例患者未形成PVT。

2.肝功能與肝硬化PVT形成之間的關係

（表格源自文獻）

這項研究中，大部分肝硬化患者為Child-Pugh A級，只有4.6％（5/108）肝硬化患者為Child-Pugh C級，但這些Child-Pugh C級肝硬化患者未形成PVT。單因素分析發現，基線肝功能障礙的嚴重程度與PVT形成無顯著關係。實際上，伴有與不伴有PVT的患者之間，Child-Pugh分級、平均血清膽紅素、白蛋白水準以及國際標準化比值（INR）相近。與本研究結果相似，Zocco等的研究納入25％的Child C級肝硬化患者，也發現肝功能障礙並非PVT形成的獨立危險因素（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682-689.）。然而，Nery等的研究納入1243例Child A級和B級肝硬化患者，發現PVT形成與患者肝功能（如血清膽紅素、血清白蛋白和INR）顯著相關，但這一關係較弱（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。總的來說，肝功能障礙對PVT形成風險的影響可能是微弱的。

3.肝硬化PVT形成的危險因素

（表格源自文獻）

這項研究中，10.2%（11/108）患者在隨訪期間形成PVT。通過多變數COX比例模型預測PVT形成的危險因素，發現非選擇性β受體阻滯劑是PVT形成的危險因素之一（HR=10.56；95％CI：1.35-82.73；P=0.025）。Pellicelli等的隊列研究納入了56例肝硬化患者，也發現使用非選擇性β受體阻滯劑是PVT形成的危險因素（Pellicelli AM, et al. J Hepatol 2011; 54:S77.）。此外，Nery等的單因素分析也發現非選擇性β受體阻滯劑為PVT形成的危險因素（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。最近，Zampino等的回顧性病例對照研究也證實非選擇性β受體阻滯是PVT形成的獨立危險因素（Zampino R, et al. Saudi J Gastroenterol 2018; 24:25-29.）。與以往的研究相比，這項研究同樣證實了非選擇性β受體阻滯劑是PVT形成的危險因素；校正心率和門靜脈血流速度後，非選擇性β受體阻滯劑對PVT形成的影響依然存在。

另外，基線患有中或大的食管靜脈曲張是PVT形成的另一危險因素（HR=5.67；95％CI：1.49-21.63；P=0.011）。這與Nery等此前的研究結果一致，即食管靜脈曲張的大小與PVT形成的風險顯著相關（HR=2.14，95%CI： 1.27-3.60）（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。然而，結論尚不統一。Zocco等的研究發現，食管靜脈曲張程度與PVT形成無關（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682‐689.）。考慮到非選擇性β受體阻滯劑對於食管靜脈曲張患者是不可或缺的，校正非選擇性β受體阻滯劑使用情況後，研究者發現食管靜脈曲張病史並非是PVT形成的獨立危險因素（HR=2.45，95%CI ：0.55-10.89，P=0.238）。

4. 非選擇性β受體阻滯劑、門靜脈血流速度與肝硬化PVT之間的關係

（圖源自文獻）

非選擇性β受體阻滯劑是預防首次和再次食管靜脈曲張破裂出血的主要治療方法（de Franchis R. J Hepatol 2015; 63:743-752.），其基本原理是通過阻斷β1受體以降低心率、減少心輸出量，阻斷β2受體以收縮內臟血管，從而達到降低門脈血流量的作用。我們團隊曾提出非選擇性β受體阻滯劑可通過減少門靜脈流量和降低門靜脈血流速度從而導致PVT形成（Qi XS, et al. World J Gastroenterol 2014; 20:11463-11466.）。如上圖所示，研究者首先比較了服用與未服用非選擇性β受體阻滯劑的患者的門靜脈血流速度，服用非選擇性β受體阻滯劑的患者的門靜脈血流速度顯著降低（P=0.031）；研究者進一步選擇了服用非選擇性β受體阻滯劑的患者，比較了發生與未發生門靜脈血栓患者之間門靜脈血流速度，發現二者之間並無顯著差異（P=0.615）。

總結及展望

這項前瞻性研究表明，基線時中或大的食管靜脈曲張以及非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化患者發生PVT的危險因素，但非選擇性β受體阻滯劑導致PVT形成的機制可能並不是門靜脈血流速度降低所致。未來的研究需將門靜脈血流速度的評估方法進行標準化，以進一步明確門靜脈血流速度與PVT之間的關係。

本文作者

許向波，北部戰區總醫院消化內科，瀋陽藥科大學研究生院。以第一作者在國際期刊發表1篇Case Report，國內期刊發表1篇中文綜述。

「國際肝病-肝臟血管病」

專欄發起人及校審

祁興順，北部戰區總醫院消化內科，副主任醫師、博士、博士後，中華醫學會消化病學分會第十一屆委員會 青年委員，遼寧省醫學會消化病學分會第十屆委員會 委員。H-index為29，總共2850次引用。

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