快遞 | 結直腸癌死亡率降低48%，首個靶向三聯療法3期臨床結果積極

▎葯明康德/報導

近日，Array Biopharma公司公布了一項3期臨床試驗的中期積極結果。對於攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，在既往接受過1到2次治療後，以BRAF抑製劑Braftovi（encorafenib）、MEK抑製劑Mektovi（binimetinib）和抗EGFR單抗藥Erbitux（西妥昔單抗，cetuximab）組成的聯合療法顯著提高總生存期（OS）。Array計劃在今年下半年提交該組合療法的監管申請，以求獲得上市批準。

全球範圍內，結直腸癌在男性中是第三常見癌症，在女性中是次常見癌症。以美國為例，每年約有5萬人死於結直腸癌。

在mCRC患者中，據估計多達15%的病例攜帶癌驅動基因BRAF的突變。這類患者預後差，從現有的化療方案中獲益有限，文獻報導的總緩解率（ORR）不到8%，無進展生存期（PFS）僅為2~3個月。在BRAF突變中，V600E是最常見的類型，攜帶BRAF V600E的mCRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。然而，目前還沒有特異性靶向BRAF突變的mCRC治療方案獲得FDA批準，患者有巨大的需求未得到滿足。

Array公司的Braftovi是靶向BRAF蛋白的口服小分子抑製劑，Mektovi靶向抑製MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的另一個關鍵酶MEK。而西妥昔單抗靶向抑製該信號通路的上遊EGFR受體。該信號通路被證實在包括黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌等多種癌症中發生了異常激活。

聯用Braftovi和Mektovi的組合療法已在美國、歐洲被批準用於治療攜帶BRAF V600K或V600E突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

名為BEACON CRC的研究是首個靶向BRAF V600E突變mCRC的臨床3期試驗，為隨機分組、開放標籤的全球試驗，納入既往接受過1或2種方案治療失敗的患者，評估Braftovi、Mektovi和西妥昔單抗聯用的療效和安全性。

此次中期數據中，ORR分析基於首批331名患者；OS中期分析基於截至2019年2月的數據，即最後一名患者入組後約2周，納入所有665名患者。未來的分析將評估總人群的ORR和更長隨訪時間的OS。

結果顯示，相比對照組（含西妥昔單抗和伊利替康的方案），三聯組合療法顯著改善ORR，從1.9%提高到26.1%，OS達到9.0個月，死亡風險降低48%，達到主要終點。此外，Braftovi和西妥昔單抗的雙聯療法相比對照組，ORR和OS也由顯著提高，分別為20.4%和8.4個月，達到試驗次要終點。三聯組合和雙聯組合的耐受性和安全性也得到驗證。

對於積極的試驗結果，Array首席執行官Ron Squarer先生表示：「我們對參與試驗的患者和研究人員深表感謝，讓我們在為攜帶BRAF突變的mCRC患者提供新治療標準的道路上又前進了一步。對於未得到有效治療的mCRC患者來說，我們的方案有潛力成為首個不用化療的靶向療法。」

參考資料：

[1] ARRAY BIOPHARMA ANNOUNCES BRAFTOVI + MEKTOVI + CETUXIMAB MEET PRIMARY ENDPOINTS OF ORR AND OS IN PHASE 3 BEACON CRC TRIAL INTERIM ANALYSIS FOR THE TREATMENT OF BRAF(V600E)-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER. Retrieved May 22, 2019, from http://investor.arraybiopharma.com/news-releases/news-release-details/array-biopharma-announces-braftovi-mektovi-cetuximab-meet

[2] BRAF Mutations in mCRC. Retrieved May 22, 2019, from https://www.brafmcrc.com/about/

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