肺癌BRAF突變選擇維羅非尼OR達拉菲尼+曲美替尼？

大約有1%-4%的非小細胞肺癌存在BRAF V600突變。那麼當基因檢測出BRAF V600突變後，該如何用藥呢？

患者李某，肺腺癌晚期，通過基因檢測發現存在BRAF V600突變，基因檢測報告提示突變頻率為36%，提示用藥為維羅非尼和達拉菲尼。

維羅非尼和達拉菲尼均為BRAF抑製劑。而針對BRAF V600突變的肺腺癌，醫生推薦李某一線使用維羅非尼，耐葯後可選擇達拉菲尼聯合曲美替尼。讓我們一起來進一步了解兩個方案的臨床試驗數據以及藥品相關資訊！

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維羅非尼

商品名：Zelboraf（2017年3月國內上市）

通用名：Vemurafenib

品牌：羅氏

規格：240mg*56片

價格：印度原研版價格約為6000元（7天）

用法用量：推薦劑量960mg（240mg×4片），BID（每天兩次）

獲批適應症：2011年8月份被FDA批準用於治療晚期轉移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，歐盟委員會批準其用於治療成人BRAF V600突變陽性、經手術不能切除或轉移性黑色素瘤。

肺癌數據：美國Sara D Robinsona曾報導了一例維羅非尼治療BRAF V600突變的肺腺癌腦轉移患者，該患者疾病得到改善，說明維羅非尼對BRAF V600突變的肺腺癌可能具有治療作用，患者顱內疾病的改善，說明維羅非尼可以透過腦血屏障，對肺腺癌腦轉移可能具有良好的治療效果。

紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSKCC）的David Hyman與同事在一項Ⅱ期「籃子試驗」中檢驗了口服激酶抑製劑維羅非尼（主要用於治療黑色素瘤）在非黑色素瘤癌症中的療效。試驗招募的122名各種腫瘤患者均攜帶與侵襲性腫瘤相關的BRAFV600突變。89%的患者之前接受過癌症治療。

其中非小細胞肺癌患者的結果最引人注目。19位患者中有8位（42%, 95%CI 20-67）部分應答。中位無進展生存（PFS）為7.3個月（95%CI 3.5-10.8），66%的患者（95%CI 36-85）達到初步12個月的總生存。

不良反應：最常見不良反應(≥ 30%)是關節痛，皮疹，脫髮，疲乏，光敏反應，噁心，瘙癢和皮膚乳頭狀瘤。

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達拉菲尼聯合曲美替尼

有兩項研究表明，達拉菲尼（Dabrafenib）以及達拉菲尼聯合曲美替尼（trametinib）對攜帶BRAFV600E突變的NSCLC治療效果顯著，因此得到NCCN指南推薦，證據等級為2A。此前，BRAF抑製劑達拉菲尼僅在黑色素瘤中獲批。（2014年1月10日，FDA批準達拉菲尼和曲美替尼聯合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術或轉移性黑色素瘤。）

名為BRF113928（NCT01336634）的試驗中發現，使用dabrafenib和trametinib聯合治療晚期BRAF V600E突變NSCLC患者取得了令人可喜的成果。該臨床試驗共招募了93名攜帶BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者（36例初次接受治療，57例曾接受過化療），其中，經過治療，初治患者群總體緩解率達到61%；而曾接受過化療的患者群總體緩解率更是達到了63%，中位緩解持續時間為12.6個月，整體綜合療效值得期待。

在安全性上，試驗過程中NSCLC患者常見的不良反應主要有發熱、腹瀉、噁心、嘔吐、乏力、皮疹、食慾下降、水腫、咳嗽等癥狀，暫無嚴重副反應，安全性可控。

2017年6月，諾華抗癌藥dabrafenib（達拉菲尼）和trametinib（曲美替尼）正式獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準聯合用於治療BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。同時這也是FDA批準用於治療該類疾病的首款特異性聯合療法，在臨床試驗過程中就受到了廣泛關注，並收穫了FDA頒發的突破性療法認定與優先審評資格。

2018年4月30日美國食品和藥物管理局（FDA）擴大了達拉菲尼（Tafinlar）與曲美替尼（Mekinist）在黑色素瘤的適應徵。5月4日又傳捷報，FDA批準達拉菲尼與曲美替尼聯合用於治療無法手術切除的晚期或轉移性、BRAF V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌（ATC）。

達拉菲尼和曲美替尼分別針對RAS/RAF/MEK/ERK通路中的BRAF和MEK，它們通常存在於非小細胞肺癌和黑色素瘤等癌症中。當兩者一起使用時，其在延緩腫瘤生長方面的效果優於單葯治療。

商品名：Tafinlar

通用名：dabrafenib

品牌：諾華

規格：75mg*120膠囊

價格：港澳原研版價格約為20000元（1個月）

聯用劑量：每次150mg（75mg*2片），BID（一日兩次）

商品名：Mekinist

通用名：trametinib

品牌：GSK

規格：0.5mg*30

價格：港澳版價格約為18000元（15天）

聯用劑量：1mg（0.5mg*2片），QD（一日一次）

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