APASL2019焦點丨β受體阻滯劑在門靜脈高壓症治療中的地位

編者按：各種慢性肝臟疾病可進展至肝硬化，臨床顯著門靜脈高壓（CSPH），定義為肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10 mmHg，是肝硬化失代償的主要動因。以降低門靜脈壓力為目標的治療即成為預防肝硬化失代償的重要手段。非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）用於門靜脈高壓的治療已有四十年，在第28屆亞太肝病學會年會（APASL2019）上，前任美國肝病學會主席、美國耶魯大學醫學院Guadalupe Garcia-Tsao教授發表State-of-the-Art主題演講，回顧梳理了該領域這四十年來的重要證據和新的認識。演講的主要內容整理如下。

播放GIF

非選擇性β-受體阻滯劑（NSBB）為門靜脈高壓症的主要治療

大約40年前，臨床研究表明非選擇性β-受體阻滯劑（NSBB）可以降低門靜脈壓力。法國一項小型隨機試驗納入18例曾經發生過食管靜脈曲張出血的患者，應用普萘洛爾治療期間，患者的HVPG由18 mmHg顯著降低至13.5 mmHg，而應用安慰劑治療期間，HVPG維持不變，仍然為19 mmHg。研究人員認為，普萘洛爾降低HVPG的效應「可能是由於減少心輸出量，從而減少內臟血流的結果」。從此，NSBB成為門靜脈高壓的主要治療。

NSBB可通過阻斷β1受體減少心臟輸出量，同時通過阻斷β2受體改善機體的高動力循環狀態，從而減少門脈血流，使門靜脈壓力降低。Tsao教授於1986年發表的一項研究表明，普萘洛爾通過NSBB的β1受體阻滯效應，使心率減慢，與HVPG下降之間並無相關性。

與普萘洛爾相比，另外一種NSBB卡維地洛除了β1和β2受體阻滯作用之外，還具有α1受體阻滯作用，具有擴張血管的額外效應。2014年發表的一項薈萃分析比較了卡維地洛和普萘洛爾用於肝硬化門靜脈高壓的血流動力學效應，用藥後短時間內（60~90 min）、長期用藥後（治療7~90天后）以及總體評估，卡維地洛和普萘洛爾相比，使HVPG下降的總平均加權差分別為-7.70、-6.81和-7.24 mmHg，表明卡維地洛降低門靜脈壓力的效果顯著優於普萘洛爾。

對於伴有CSPH的代償期肝硬化患者，治療目的為預防腹水、食管靜脈曲張出血或肝性腦病等臨床失代償併發症的發生，NSBB治療具有顯著的預防效果。最近一項隨機對照試驗納入無食管靜脈曲張或較小靜脈曲張的CSPH患者，隨訪3年，應用NSBB與安慰劑治療相比，可以顯著降低失代償的發生率（分別為16%和27%，P=0.041），NSBB所預防的失代償事件主要為腹水。

對於CSPH且有食管靜脈曲張的患者，治療目的為預防靜脈曲張出血以及腹水或肝性腦病等其他失代償事件。1999年發表的一項系統評價表明，隨訪2年，應用NSBB治療與對照相比，所有食管靜脈曲張（11項試驗，包括600例對照組患者和590例NSBB治療組患者）、較大食管靜脈曲張（8項試驗，包括411例對照組患者和400例NSBB治療組患者）和較小食管靜脈曲張（3項試驗，包括100例對照組患者和91例NSBB治療組患者）的首次出血率分別由25%降至15%、30%降至14%和7%降至2%（首次出血率絕對差異分別為-10%、-16%和-5%）。可見，NSBB治療可以有效預防食管靜脈曲張首次出血。

Poynard等1991年發表於N Eng J Med雜誌上的一項分析納入了4項隨機對照試驗，包括589例患者。隨訪2年，應用NSBB治療與對照相比，無腹水和腹水患者的首次出血率分別由30%降至15%和41%降至27%（P值均為0.002），Child-Pugh評分<8分和≥8分患者的首次出血率分別由28%降至19%和44%降至24%（P值均為0.001）。這說明，患者是否存在腹水以及肝病嚴重程度如何，並不影響NSBB用於預防靜脈曲張首次出血的效果。

Turco等進行的一項薈萃分析（圖1）表明，無腹水、未發生過靜脈曲張出血的患者應用NSBB治療，HVPG應答（多數定義為HVPG降至<12 mmHg或自基線下降>20%）者與無應答者相比，可以顯著降低腹水、靜脈曲張出血或肝性腦病等失代償事件的發生風險[比值比（OR）為0.28]。

圖1. NSBB治療後取得HVPG應答可顯著降低失代償風險

2016年美國肝病研究學會（AASLD）對高風險食管靜脈曲張患者的推薦意見：應用NSBB（普萘洛爾、納多洛爾）、卡維地洛或內鏡下曲張靜脈套扎術（EVL），預防靜脈曲張首次出血；對於應用NSBB或卡維地洛治療的患者，不需要連續胃鏡監測；不推薦NSBB+EVL聯合治療用於預防靜脈曲張首次出血。

對於發生過食管靜脈曲張出血、未發生過其他失代償事件的患者，治療目的為預防再出血以及腹水或肝性腦病等其他失代償事件，NSBB治療可以有效預防再出血。

一項薈萃分析結果表明，應用NSBB、NSBB +單硝酸異山梨酯（ISMN）、內鏡下硬化劑治療或EVL治療，均可有效預防再出血，而聯合應用EVL +藥物（NSBB ±硝酸酯類藥物）治療用於預防再出血的效果最佳，顯著優於單獨應用藥物或EVL治療，應該作為預防再出血的一線治療（圖2）。

圖2. 聯合應用NSBB+EVL為預防再出血的一線治療

2014年一項系統評價表明，聯合應用EVL+藥物治療用於預防再出血的效果顯著優於單獨應用EVL，然而，與單獨應用藥物（NSBB+ISMN）治療相比，聯合治療並未進一步顯著降低再出血率。

該項系統評價納入對單獨應用EVL和聯合應用EVL+藥物治療進行比較的5項研究，包括476例患者，聯合治療可以使總體再出血率顯著降低[相對危險度（RR）：0.44]，死亡率也有降低趨勢（RR：0.58）；納入對單獨應用藥物（NSBB +ISMN）治療和聯合應用EVL+藥物治療進行比較的4項研究，包括409例患者，聯合治療使靜脈曲張再出血率降低（P<0.01），但食管潰瘍所致的再出血率增加（P=0.01）。總體上，聯合治療組的再出血率有下降趨勢（RR：0.76），死亡率無變化（RR：1.24）。因此，聯合應用藥物（NSBB±ISMN）+EVL治療可以有效預防再出血，而單獨應用藥物治療也是有效的選擇方案。

2017年發表的一項研究納入發生過食管靜脈曲張出血的肝硬化患者，根據肝硬化的嚴重度進行分層（Child A級對比B/C級）。研究發現，和單獨應用NSBB治療相比，加用EVL聯合治療並未顯著提高患者的生存率，但和單獨應用EVL相比，加用NSBB聯合治療可以顯著提高Child B/C級患者的生存率（圖3）。因此，NSBB是EVL+NSBB聯合治療的必要組分。

圖3. NSBB是EVL+NSBB聯合治療的必要組分

Turco等進行的一項薈萃分析表明，對於已經發生腹水和靜脈曲張出血的失代償期肝硬化患者，應用NSBB治療後獲得HVPG應答者，與無應答者相比，其難治性腹水、自發性細菌性腹膜炎（SBP）、肝腎綜合征（HRS）、再出血或複發性肝性腦病等進一步失代償事件的發生風險顯著降低（OR：0.24），死亡或肝移植的風險也顯著降低（OR：0.36）。

對所有患者（有腹水或無腹水）的一線治療為聯合應用NSBB（普萘洛爾或納多洛爾）+ EVL，NSBB是聯合治療的關鍵要素，不推薦卡維地洛用於二級預防（尚無隨機對照試驗）。

在腹水、肝性腦病等其他併發症的基礎上，如果失代償期肝硬化患者發生靜脈曲張出血，則發生進一步失代償事件的風險顯著增加，治療終點為預防死亡，應用NSBB治療是否安全有效？

最近一項前瞻性隊列研究將納入的肝硬化患者分為輕微PH、CSPH、食管靜脈曲張、腹水和難治性腹水等5個預後分期。結果顯示，應用NSBB後，1期至5期患者的平均動脈壓（MAP）逐步下降，1期至4期患者的心臟指數逐步增加；然而5期患者的心臟指數下降。對於腹水（4期）患者，應用NSBB治療，可能導致全身血流動力學的危害性惡化（圖4）。

圖4. 應用NSBB治療，可能導致腹水患者全身血流動力學的惡化

一項巢式病例對照研究表明，對於等待肝移植的患者，應用NSBB治療增加或降低急性腎損傷（AKI）的發生風險，與患者是否存在腹水有關：腹水患者發生AKI的風險顯著增加[風險比（HR）：3.31]，而無腹水患者發生AKI的風險則顯著降低（HR：0.19）。

一些研究評估了應用NSBB治療對不同分組肝硬化患者死亡率的影響（圖5）。2010和2014年發表的兩項研究分別納入難治性腹水（n=151）和SBP（n=182）患者，中數隨訪時間分別為8個月和9.6個月，和未應用NSBB的對照組相比，NSBB治療患者的死亡風險顯著增加（校正後的HR分別為2.61和1.64），然而，這兩項研究均未考慮到隨訪期間停用或者開始應用NSBB的患者。但後續的一些研究則顯示，NSBB治療對肝硬化腹水患者的死亡率無顯著影響或能降低死亡率。

上述得出NSBB治療使患者死亡風險顯著增加結論的兩項研究中，NSBB治療組患者的基線收縮壓或MAP顯著低於對照組，並且應用NSBB的劑量較大；而得出相反結論的其他幾項研究中，NSBB治療組與對照組患者的基線MAP相似，並且NSBB的應用劑量相對較小。

另外一項研究表明，難治性腹水患者應用普萘洛爾治療，隨訪至2年時的死亡風險顯著降低（HR：0.6，95% CI：0.4~0.9），對患者進行傾向性評分校正後的進一步分析表明，應用普萘洛爾的劑量<160 mg/d，與死亡率降低有關。

對於無腹水的患者，應用普萘洛爾的起始劑量和最大劑量分別為20~40 mg/d和320 mg/d，應用納多洛爾的起始劑量和最大劑量分別為10~20 mg/d和160 mg/d，應用卡維地洛的起始劑量和最大劑量分別為6.25 mg/d和12.5 mg/d。

對於腹水患者，應用普萘洛爾的起始劑量和最大劑量分別減少至10~20 mg/d和160 mg/d，應用納多洛爾的起始劑量和最大劑量分別為10~20 mg/d和80 mg/d，不推薦應用卡維地洛治療。如果患者出現收縮壓<90 mmHg、低鈉血症或AKI，應該減量或停用NSBB。

難治性腹水和SBP並非應用NSBB治療的絕對禁忌證，對於難治性腹水或SBP和嚴重循環功能障礙（收縮壓<90 mmHg、血清鈉<130 mmol/L 或HRS）的患者，應該減少NSBB的應用劑量，或者暫時推遲應用，如果循環功能改善，或可再次應用。

PH是肝硬化失代償的主要動因，NSBB通過減少血流，使門靜脈壓力降低，可以預防失代償的發生。代償期和失代償期患者應用NSBB治療，可以預防靜脈曲張首次出血和再出血，治療後門靜脈壓力下降與肝硬化進展或死亡的風險降低有關。

對於難治性腹水患者，NSBB可能導致腎功能障礙和死亡率增加，該不良效應呈劑量依賴性，表現為MAP的下降。腹水患者應用NSBB治療時，對應用劑量必須謹慎，存在低血壓或AKI時，應該停用NSBB，一旦導致低血壓的因素緩解，動脈壓恢復到基線水準，再次應用NSBB是安全的。