暗黑者：抗癌藥新星，它們撕碎了「死亡通知單」

隨著癌症治療方法的革命，前些年，很多患者和家屬都學到了一個新詞「靶向治療」。在近幾年，大家肯定又會學到一個新詞「免疫檢驗點抑製劑」。這類藥物就是目前最火爆的癌症免疫療法中使用的藥物。比起化療和很多靶向藥物，免疫檢驗點抑製劑毒副作用更小，是很多患者的福音。由於它們目前在臨床上顯示出的高效和低毒性，相信未來10年，「手術＋放療＋化療＋免疫檢驗點抑製劑」或者「手術＋放療＋靶向藥物＋免疫檢驗點抑製劑」將成為多數腫瘤的主流治療方式。

什麼是「免疫檢驗點」？為什麼「免疫檢驗點抑製劑」能治療甚至治癒癌症？

「免疫檢驗點」是英文immune checkpoint的主流翻譯，有點拗口，我不是很喜歡。對大眾來說，免疫檢驗點可以簡單地理解成一個免疫反應的關卡，就像公路檢查站一樣，告訴免疫系統應該繼續攻擊目標還是應該下班休息。免疫檢驗點是人體自然存在的控制免疫反應的重要臨界點，同時有很多激活和抑製的機制在這裡進行較量。如果最終激活機制佔了上風，通過免疫檢驗點這個關卡，免疫反應就被激活，開始活躍地進行各種清除病原體或者自身變異細胞的活動，以維持正常的機體健康。但是如果抑製機制佔了上風，免疫反應就不會被激發。癌細胞為了躲避免疫系統的攻擊，會使用各種方法使免疫反應在檢驗點被控制，告訴免疫系統：「這裡沒事，都是自己人，大家回去睡覺吧！」這種調控免疫檢驗點的能力並不是癌細胞進化出的特有功能，只是被它竊取並放大了人體的一個正常功能。

為什麼人體會進化出免疫檢驗點？

當然不是來等著被癌細胞利用，而是因為免疫檢驗點對正常身體功能至關重要。免疫檢驗點可以阻止免疫細胞錯誤地攻擊不該攻擊的人體自身細胞。如果你讀過網路愛情小說《第一次親密接觸》，應該會對奪走了「輕舞飛揚」的生命和無數宅男幻想的紅斑狼瘡有深刻印象。紅斑狼瘡屬於自身免疫疾病，主要出現在15~40歲的年輕女性身上，是一類嚴重而且目前無葯可治的疾病。它們發生的根本原因就是患者的免疫細胞瘋狂攻擊自身組織，引起皮膚等組織的過度炎症，同時殺死很多不應該清除的功能細胞。幸運的是，這類疾病在人群中很少見，其主要原因就是免疫檢驗點的存在。如果通過基因工程把控制免疫檢驗點的基因從小老鼠上去除，小老鼠就會得像紅斑狼瘡一樣的自身免疫疾病。

中國文化講究陰陽平衡，這點用在生物學特別有道理。生物體的所有系統都是一個通過複雜正反饋和負反饋形成的平衡。很多正信號和副信號一起作用，來保證免疫系統處在理想的活性水準。免疫系統能幫助人體對抗細菌、病毒，但是過猶不及，如果被過度激活，就會開始攻擊自身細胞，產生災難性後果。如果把免疫系統比作一輛汽車，激活正信號就是油門，抑製負信號就像剎車，開車沒有剎車後果肯定是悲劇的。

癌細胞為了避免被免疫系統清除，一般都高度啟動負信號以抑製免疫反應通過免疫檢驗點，相當於一直把剎車踩到底，可能還同時拉起了手剎，啟動電子剎車，給輪胎墊壓了幾個磚頭，這種情況下車子肯定一動不動，所以免疫系統對癌細胞往往毫無反應、視而不見。

理解了這一點，你就會知道為什麼國內現在流行的所謂「免疫療法」，比如CIK或CIK-DC之類是沒用的。向患者大量輸入免疫細胞，如同給汽車加油或者猛踩油門，想讓汽車跑起來。聽起來似乎應該是有用的，但事實上因為汽車的剎車被鎖死了，任憑你加多少油，如何拚命踩油門，車都不會動的。

「免疫檢驗點抑製劑」就是專門鬆開這種剎車的一類新型抗癌藥物。它們通過抑製癌症細胞對免疫系統的抑製，負負得正，因而能重新開啟人體自身的免疫系統來對抗癌症。和自然進化比起來，人類智慧是無比渺小的，人自身的免疫系統比我們歷史上開發出的任何抗癌藥物都要強大得多。目前看來，在臨床治療上，免疫細胞殺死癌細胞的效果也顯著強於任何化療、放療或靶向藥物。

雖然理論上「免疫檢驗點抑製劑」單獨作為藥物就可以殺滅癌症，臨床上也有一些成功的案例，但是我認為多數時候還是需要加上放療、化療或者靶向藥物，因為這些藥物能快速殺死部分癌症細胞，死掉的癌細胞能進一步激活免疫細胞，相當於踩了一腳油門。一面用免疫療法松剎車，一面用化療、放療踩油門，這樣才能全面開啟免疫系統，更高速、有效地從癌症上面碾過！

現在臨床上患者使用的3種「免疫檢驗點抑製劑」分別是PD1抑製劑、PD-L1抑製劑和CTLA4抑製劑，它們或已在美國、日本上市，或在臨床已經顯示出非常好的效果，很快會上市。除了這3個，還有很多新的抑製劑在研究或臨床實驗中。從目前公布的臨床實驗結果來看，「免疫檢驗點抑製劑」對皮膚癌、肺癌、乳腺癌、腎癌，攝護腺癌等展現了讓人欣喜的結果，而且對部分癌症已經轉移的患者效果也非常明顯，有些本來只能存活幾個月的患者，已經健康地活了2~3年。目前比較讓人失望的是它們對結/直腸癌幾乎沒有作用，現有的「免疫檢驗點抑製劑」為什麼對不同癌症治療效果非常不同是科學家們研究的主要方向之一。希望能有更多的新免疫療法進入臨床，讓所有的患者都能有葯可用。

是葯三分毒，和任何藥物一樣，「免疫檢驗點抑製劑」也是有副作用的，雖然普遍比傳統化療和靶向治療要輕。根據我前面講的，你或許已經猜到了，「免疫檢驗點抑製劑」的主要副作用就是剎車松得太厲害，讓免疫系統過於活躍，不僅攻擊癌細胞，同時也開始攻擊一些自身細胞，產生暫時的「自身免疫疾病」。但萬幸這些都是可控、可逆的，停葯後一般會消失。比起有些化療甚至靶向藥物的強烈副作用，比如持續腹瀉、強烈厭食、骨髓抑製等，免疫療法還是要溫和多了。

在這個時代做抗癌藥物研究是很幸福的，因為我們在短短幾年時間之內就看到了很多能改變患者命運的新藥物出現，但是大家還要一起繼續努力，即使不能治癒所有癌症，如果能讓癌細胞和人體長期共存，讓癌症變成和糖尿病一樣的慢性疾病，也算極大的成功了。

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