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免疫細胞乾預癌症,越早越好!

免疫療法毫無疑問是一場革命,和手術、放化療以及靶向葯不同的是,免疫療法被認為是目前唯一有希望可以攻克癌症的療法。不論是抗PD藥物還是CAR-T細胞,都展現出了遠超之前療法的患者獲益,給很多晚期患者帶來了希望。

但是目前(出於安全性和審批的進程),免疫療法依舊是放在最後才會使用的乾預方式。中國國內大多數臨床試驗招募的患者也是手術、放化療、靶向葯以及其他乾預方式無效(在N線治療之後)才會選擇使用免疫療法。

長此以往,患者和家屬經常會提出這樣的疑問:免疫療法應該早用,還是應該作為最後的救命稻草?

這個問題,以前不好回答,但隨著跟蹤患者時間越來越長,數據越來越多,答案已經很清楚了,那就是:

「有條件的情況下,免疫療法不應該留到最後,早用更好!

理由如下:

免疫療法原理決定:越早越好

和靶向療法或化療相比,免疫療法有著本質區別。它不是直接針對癌細胞,而是調動體內能識別腫瘤的免疫細胞,靠它們來殺滅和控制癌症。

免疫療法還有個特點,就是拖尾效應,也就是說起效後患者可以長期存活,把癌症變成慢性病。更神奇的是,患者甚至不需要終身使用藥物,很多患者用一段時間後,即使停葯也不會複發,這點和靶向藥物截然不同。

之所以這樣,是因為免疫系統還有另一個特點:記憶能力。在清除癌細胞的同時,一部分免疫細胞會對這些壞傢夥產生記憶,這對殺滅殘餘癌細胞,防止複發,實現長期生存非常重要。

因此,不管是短期殺滅癌細胞,還是長期控制腫瘤複發,免疫藥物起效的必要條件,都是健康的免疫系統。

什麼時候免疫系統最健康呢?

當然是越早越健康。

很多抗癌手段,尤其是大劑量化療,對免疫系統是有抑製作用的,屬於殺敵一千,自損八百。很多患者的免疫細胞到治療後期狀態已經很差,難以再被免疫藥物激活,效果自然不好。

大數據顯示先用免疫療法患者獲益更多

2017年,JAMA ONC曾經發過一篇經典文章,通過對非小細胞肺癌的25個臨床試驗,2萬多名患者的大數據分析,發現參與免疫療法和靶向療法的患者,生存曲線非常不同。

參與臨床試驗的患者,很多都會「交叉用藥」,也就是說對本組藥物耐葯後,就會嘗試另一個組的藥物,比如分到化療組的患者失敗後,可能也會用試驗的靶向葯。這主要是出於對患者的保護,讓分到對照組的患者也可能用上新葯。

在上圖靶向治療部分——

試驗組(藍色):先用靶向葯,失敗後再用其它葯;

對照組(橘色):先用其它葯,失敗後再用靶向葯。

從圖上看出,靶向治療的兩組生存曲線很像,這說明靶向葯先用還是後用,對生存期的影響差不多。

但免疫藥物就完全不同了。

大家可以看出,免疫療法的試驗組(先用免疫葯,失敗後再用其它葯),總存活期顯著高於對照組(先用其它葯,失敗後再用免疫葯),患者整體死亡風險降低了30%以上。

這證明了,免疫葯和靶向葯很不一樣,先用還是後用效果是有差距的。早用免疫葯存活期會更好。

在最新一期的JCO雜誌上,對於Merkel細胞癌(MCC)患者而言,使用Pembrolizumab(PD-1藥物)作為一線同化療的一線數據進行對比,發現抗PD可以使患者獲得更好地疾病控制,同時安全性也更高。

患者身體狀態越好,免疫療法效果越好

很多臨床試驗都發現,身體好的患者使用免疫藥物效果更好。比如,2016年,在世界肺癌大會上公布的O葯臨床試驗(代號CheckMate153)結果顯示,PS 0或PS 1的患者,從免疫療法獲益比PS 2的患者好得多。

一般而言,越往後期患者身體狀態越差,尤其是使用了化療等藥物的情況下。3線的患者,通常狀態比1線或2線治療差不少。

這些數據也都支持早用免疫藥物,不要等到最後,身體差到不行再想起死回生。

更何況,有些患者到最後根本沒有機會嘗試別的藥物了。這對進展迅速的癌症類型尤其重要。比如統計顯示,中國患者中75%的中晚期肺鱗癌會接受正規1線治療,但只有28%患者能用到2線治療,而有機會接受三線治療的則不到5%。

總而言之,無論理論還是臨床試驗數據,都支持更早地使用免疫藥物。中國人勤儉節約,把好東西留到最後的習慣性思維,不一定是正確選擇。

鏈接——免疫療法

【一什麼是免疫療法

在我們人體中很多正常的細胞都會有突變的可能,即變成癌細胞的可能。但是我們大多數人是不會產生癌細胞,是因為我們每個人健全的免疫系統對腫瘤的監控非常有力,能及時發現病變的癌細胞,並及時將它們清除。

但是,有些人免疫系統天生有一些缺陷,使得免疫力相對較低,這時候狡猾的腫瘤細胞就會趁機鑽過免疫系統的漏洞,並且隨著時間的延長逐步發展壯大。當這些腫瘤細胞長成較大的腫瘤組織時會產生一些對免疫系統很強的抑製性物質,如腫瘤標誌物等,這些物質則會造成免疫力的進一步降低,讓腫瘤繼續發展壯大起來。

腫瘤一旦形成,患者的免疫力即抗腫瘤的能力下降,而免疫療法就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法給堵上,這樣就可以對腫瘤形成阻擋,這就是免疫療法的基本理念。

【二】免疫療法的方法有哪些?

1、細胞因子藥物

細胞因子就是免疫細胞活化以後產生的一些有效的成分。這些成分能夠在免疫系統中起到活化免疫細胞的作用,例如我們在臨床上用的白細胞介素-2 、γ-干擾素還有胸腺肽都屬於這一類物質——通過製藥的工藝純化製造出成品給腫瘤患者使用。但是這些細胞因子類藥物半衰期都非常短,所以到目前為止這些藥物並沒有形成治療腫瘤的主力軍。

2、抗體藥物

第二類免疫的方法就是抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物有很多種如治療B細胞淋巴瘤的美羅華,治療結腸癌的貝伐單抗……它們是通過識別腫瘤上相對特異標誌,進而激活免疫系統中的殺傷性細胞或者補體把腫瘤直接消滅。這是絕大多數抗體藥物治療腫瘤的原理。

近期最熱門的抗腫瘤明星葯PD-1抗體也屬於抗體藥物。PD-1的抗體和其他抗體藥物作用機理完全不一樣。狡猾的腫瘤君會通過產生一些抑製性物質來麻痹免疫系統,甚至有一些腫瘤還會有特殊武器,它的細胞膜上有一種能夠抵抗免疫細胞的分子叫PDL-1,腫瘤會通過PDL-1逐步誘導殺傷性細胞表達叫PD-1的分子,兩者一旦結合就啟動免疫細胞的自殺機制,讓其失去了對腫瘤的攻擊力。這就好比汽車上的剎車,簡單來說就是腫瘤細胞用PDL-1踩PD-1的剎車。

因此,科學家發明的PD-1的抗體結合到免疫細胞的PD-1抗體上,就相當於給剎車鬆綁了,這時殺傷性淋巴細胞就會重新獲得對腫瘤的殺傷力,這是PD-1在乾預腫瘤的機理上是一個大的不同。

大多數的免疫療法臨床上的副作用還是比較小的,但是PD-1相對特殊,因為它是將PD-1抗體注射到人體激活的帶有PD-1的殺傷性免疫細胞,對於它的可控性就會相對弱一些。所以PD-1療法一旦有效,那麼患者體內的免疫系統被激活後就會釋放大量的細胞因子,這個時候就會產生「細胞因子風暴」,所謂細胞因子風暴,其實就是一種猛烈的免疫反應或者說是炎症反應。

免疫系統過度激活,免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火,細胞因子就是免疫細胞發射的子彈之一,本來控制在一定範圍內,恰好把癌細胞殺滅,又不傷及平民。但是如果戰鬥太劇烈了,火光衝天,流彈橫飛,就有可能把平民的房子燒了,把無辜的難民打死了,甚至傷及自己的友軍。這就是細胞因子風暴,這裡面最重要的細胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干擾素α等。所以說在PD-1的使用過程中,我們要想辦法來控制這種免疫激活引起的「細胞因子風暴」。當然,接受PD-1抑製劑的病友發生細胞因子風暴,還是比較少見的。

3、細胞療法

免疫療法第三類就是細胞。在我們人體當中有很多種抗腫瘤的細胞成分,現在臨床上免疫細胞療法技術歷經了三十幾年的發展,發明了很多免疫細胞技術,像早期的LAK細胞(淋巴因子激活的殺傷細胞),TIL細胞(腫瘤浸潤性淋巴細胞),以及之前國內比較盛行的CIK細胞(細胞因子誘導的殺傷性細胞)。除了CIK細胞,還有DC細胞、NKT細胞,這些方法大同小異,都是通過把患者或健康人血液中有效的淋巴細胞分離出來,再通過不同的營養物質讓其有效抗腫瘤成分不斷的發展壯大到一定的數量後,將它收集回輸給患者,所以又叫免疫細胞過繼回輸。

近兩年還有一個非常熱門的細胞修復的方法叫CAR-T技術,簡單來說它就是一個人工製造的殺傷性細胞。我們知道細胞殺傷的時候,它要能夠找到腫瘤的靶標,但在人體的免疫系統當中能夠精確識別腫瘤的這種靶細胞還是非常少的,所以科學家就考慮能不能給這些殺傷細胞裝上一雙眼睛、裝上一根天線讓它更準確識別腫瘤細胞,這樣提高了殺傷的準確性和效率都。於是,科學家們把能夠識別B細胞的抗體或者是TCR基因的蛋白裝到殺傷性細胞上來修復難治型的淋巴瘤,並且通過臨床試驗大獲成功,所以CAR-T技術目前成為細胞修復的一個很重要的分支。

總之,免疫療法就是利用人體自身的免疫系統對付腫瘤,而不是直接殺死腫瘤細胞。但目前,對於中晚期或難治性腫瘤來說,生存期仍是一個難以突破的瓶頸,免疫療法儘管很多尚在研發階段,但無疑給腫瘤患者開闢了一條新的道路。


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