2018年諾貝爾醫學獎癌症治療：抑製免疫系統的剎車

左上：T細胞的活化需要T細胞受體與被識別為「非自身」的其他免疫細胞上的結構結合。T細胞活化也需要作為T細胞加速劑的蛋白質。CTLA-4在T細胞上起到抑製加速器功能的作用。左下：針對CTLA-4的抗體（綠色）阻斷製動功能，導致T細胞活化和攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑製T細胞活化的T細胞製動器。右下：抗PD-1的抗體抑製製動功能，導致T細胞活化和對癌細胞的高效攻擊。

卡羅林斯卡醫學院的諾貝爾大會今天決定將2018年諾貝爾生理學或醫學獎聯合授予James P. Allison和Tasuku Honjo，以通過抑製負免疫調節來發現癌症治療。

癌症每年導致數百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。通過刺激我們的免疫系統攻擊腫瘤細胞的固有能力，今年的諾貝爾獎獲得者已經建立了一個全新的癌症治療原則。

James P. Allison研究了一種已知的蛋白質，可以起到免疫系統的作用。他意識到釋放製動器的潛力，從而釋放我們的免疫細胞來攻擊腫瘤。然後，他將這一概念發展成一種治療患者的全新方法。

與此同時，Tasuku Honjo在免疫細胞上發現了一種蛋白質，經過仔細探索其功能，最終發現它也可以作為製動器，但具有不同的作用機制。基於他的發現的療法被證明在抗擊癌症方面非常有效。

Allison和Honjo展示了如何將不同的抑製免疫系統製動的策略用於治療癌症。兩位獲獎者的開創性發現是我們抗擊癌症的一個裡程碑。

我們的免疫防禦可以用於癌症治療嗎？

癌症包括許多不同的疾病，所有疾病的特徵在於異常細胞的不受控制的增殖，具有擴散到健康器官和組織的能力。許多治療方法可用於癌症治療，包括手術，放射和其他策略，其中一些已被授予以前的諾貝爾獎。這些包括用於攝護腺癌的激素治療的方法（Huggins，1966），化學療法（Elion和Hitchins，1988）和用於白血病的骨髓移植（Thomas 1990）。然而，晚期癌症仍然非常難以治療，並且迫切需要新的治療策略。

在19世紀末和20世紀初，出現了這樣的概念，即免疫系統的激活可能是攻擊腫瘤細胞的策略。試圖感染患有細菌的患者以激活防禦。這些努力只有適度的效果，但目前這種策略的一種變體用於治療膀胱癌。人們意識到需要更多的知識。許多科學家從事強烈的基礎研究，發現了調節免疫力的基本機制，並展示了免疫系統如何識別癌細胞。儘管取得了顯著的科學進步，但試圖制定針對癌症的可推廣的新策略的努

我們的免疫系統中的加速器和製動器

我們的免疫系統的基本屬性是能夠區分「自我」和「非自我」，從而可以攻擊和消除入侵的細菌，病毒和其他危險。T細胞是一種白細胞，是這種防禦的關鍵角色。顯示T細胞具有與被識別為非自身的結構結合的受體，並且這種相互作用引發免疫系統參與防禦。但是，還需要其他蛋白質作為T細胞加速劑來引發全面的免疫反應（見圖）。許多科學家為這項重要的基礎研究做出了貢獻，並確定了其他蛋白質，這些蛋白質在T細胞上發揮作用，抑製免疫激活 加速器和製動器之間的這種複雜平衡對於嚴格控制至關重要。

免疫治療的新原則

20世紀90年代，在加州大學伯克利分校的實驗室裡，James P. Allison研究了T細胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4作為T細胞製動器的觀察者之一。其他研究團隊利用該機制作為治療自身免疫性疾病的靶點。然而，艾莉森有一個完全不同的想法。他已經開發出一種可以與CTLA-4結合併阻斷其功能的抗體（見圖）。他現在開始調查CTLA-4阻斷是否可以脫離T細胞製動器並釋放免疫系統來攻擊癌細胞。艾莉森和他的同事們在1994年底進行了第一次實驗，他們興奮地在聖誕假期重複了這次實驗。結果非常壯觀。通過用抑製製動的抗體治療並解除抗腫瘤T細胞活性，治癒了患有癌症的小鼠。儘管制藥行業對此並不感興趣，但Allison仍在繼續努力將該策略發展為人類療法。一些重要的臨床研究顯示，晚期黑色素瘤是一種皮膚癌患者。在一些患者中，剩餘癌症的跡象消失了。在這個患者組中從未見過如此顯著的結果。2010年，一項重要的臨床研究顯示，晚期黑色素瘤是一種皮膚癌患者。在一些患者中，剩餘癌症的跡象消失了。在這個患者組中從未見過如此顯著的結果。2010年，一項重要的臨床研究顯示，晚期黑色素瘤是一種皮膚癌患者。在一些患者中，剩餘癌症的跡象消失了。在這個患者組中從未見過如此顯著的結果。

發現PD-1及其對癌症治療的重要性

1992年，在Allison發現前幾年，Tasuku Honjo發現了PD-1，這是另一種在T細胞表面表達的蛋白質。他決心解開自己的角色，在京都大學實驗室多年來進行的一系列優雅實驗中，精心探索了它的功能。結果顯示，類似於CTLA-4的PD-1起T細胞製動器的作用，但是通過不同的機制起作用（見圖）。在動物實驗中，正如Honjo和其他團體所證明的那樣，PD-1阻斷也被證明是一種有前景的抗癌策略。這為利用PD-1作為治療患者的目標鋪平了路線。臨床開發隨之而來，2012年的一項重要研究表明，治療不同類型癌症患者的療效明顯。結果是戲劇性的，

今天和將來對癌症的免疫檢查點療法

在初步研究顯示CTLA-4和PD-1阻斷的影響後，臨床開發取得了巨大的進展。我們現在知道，通常被稱為「免疫檢查點治療」的治療從根本上改變了某些晚期癌症患者的結果。與其他癌症療法類似，可見不良副作用，這可能是嚴重的甚至危及生命。它們是由導致自身免疫反應的過度活躍的免疫反應引起的，但通常是可控制的。持續不斷的研究主要集中在闡明作用機制，旨在改善治療方法並減少副作用。

在兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點治療已被證明更有效，並且在幾種類型的癌症中觀察到陽性結果，包括肺癌，腎癌，淋巴瘤和黑素瘤。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療可能更有效，正如黑色素瘤患者所證明的那樣。因此，Allison和Honjo鼓勵人們努力結合不同的策略來釋放免疫系統的製動，以便更有效地消除腫瘤細胞。目前正在對大多數類型的癌症進行大量的檢查點治療試驗，並且正在測試新的檢查點蛋白質作為靶標。

100多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌症的鬥爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，臨床開發的進展是適度的。檢查點治療現在已經徹底改變了癌症治療方法，從根本上改變了我們對癌症治療方式的看法。