這個抗癌藥物或將成為治療晚期肺癌的新武器！

2018年6月3日，一項新的試驗顯示，一種促進免疫系統的癌症藥物在抗晚期肺癌方面優於化學療法。據稱，該項研究結果被認為是會對癌症患者治療產生重大影響的4項研究之一！

來自佛羅裡達州邁阿密大學醫療系統，西爾維斯特綜合癌症中心的腫瘤學家 Gilberto Lopes 教授對這項研究做了詳細報告。

Gilberto Lopes

Lopes博士說：「該試驗表明，與化療相比，單獨使用pembrolizumab可以提高生存率，但是，雖然Keytruda比化療效果更好，但兩者的結合可能是治療肺癌的最佳首選。」

KEYNOTE-042是首個將總生存期作為主要終點的單葯免疫治療的隨機3期研究，結果表明：對大多數常見類型肺癌患者來說，一線治療使用派姆單抗比標準化療療效更顯著。初次治療使用派姆單抗比初次治療採用標準化療的總生存期（OS）延長了4-8個月。此外，接受派姆單抗治療出現嚴重不良反應的比例要比化療少（18% vs 41%）。

• 全球超過1200名非小細胞肺癌患者參與了這個大型3期臨床對照試驗。

  
  

• 作為一線治療，免疫藥物帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗稱K葯）在目標人群中單葯完勝目前的標準療法化療，顯著延長了患者總生存期，提高了生活品質。

  
  

• 符合條件的肺癌患者可能將不再需要先化療，而選擇直接使用免疫藥物。

  
  

• 免疫療法成功需要健康的免疫系統，適用的患者應該儘早考慮，而不只是當作最後救命稻草。

  
  

• Keytruda不適合所有人，PD-L1檢測對幫助判斷是否適用Keytruda至關重要。

  
  

實驗設計：1274名既往未接受過治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者隨機平均分配到化療組（紫杉醇+卡鉑，或培美曲塞+卡鉑）和派姆單抗治療組。所有患者中既有鱗癌也有非鱗癌，但不包含可以接受靶向治療（EGFR，ALK抑製劑）的驅動基因陽性患者。

實驗結果：

相比化療，KEYTRUDA不僅響應率更高，副作用更小，而且成功延長了肺癌患者生存期。

中位總生存期：TPS≥50%，20.0個月對12.2個月；TPS≥20%，17.7個月對13.0個月；TPS≥1%，16.7個月對12.1個月。（圖2）免疫治療勝！

死亡風險：TPS≥50%，免疫治療可降低31%的死亡風險；TPS≥20%，免疫治療可降低23%的死亡風險；TPS≥1%，免疫治療可降低19%的死亡風險。免疫治療勝！

客觀緩解率：在TPS≥1%的患者中，免疫治療組的ORR為27.3%，化療組為26.5%，免疫治療勝！

中位持續緩解時間：化療組為8.3個月，而免疫組長達20.2個月（圖3），是化療組的兩倍以上！免疫治療勝！

安全性：3-5級治療相關的不良反應比例，即嚴重副作用比例，化療組高達41.0%，而免疫治療組只有17.8%。

最常見的免疫相關不良反應包括甲狀腺功能減退（12.1%），肺炎（8.3%），甲狀腺功能亢進（6.1%），嚴重皮膚反應（2.4%），甲狀腺炎（1.6%），肝炎（1.4%），和大腸炎（1.1%）。免疫治療勝！

1、Keytruda一線並適用於哪些肺癌患者？

最值得嘗試的患者應該符合三個關鍵詞：「非小細胞肺癌」，「無EGFR或ALK突變」，「PD-L1陽性」。

為什麼限制「非小細胞肺癌」？

並不是說免疫療法一定對其它肺癌無效，而是因為這次完成的臨床試驗隻招募了非小細胞肺癌患者。事實上，有數據顯示，免疫療法至少對一部分化療失敗的「小細胞肺癌」是有效的。至於能否用於其它肺癌的一線治療，還需要等待3期臨床試驗結果。

為什麼要求「沒有EGFR或者ALK突變」？

主要因為越來越多臨床數據顯示，攜帶常見EGFR或ALK基因突變的肺癌患者，對PD1類免疫藥物的響應率非常低，效果遠不如靶向藥物。如果盲目聯用靶向葯和免疫葯，不僅不增加療效，還可能造成致命的毒副作用。雖然這其中的科學原理還不完全清楚，但目前科學界一致的看法是攜帶EGFR或ALK敏感突變的患者，應該優先使用靶向藥物，而不是免疫藥物。

為什麼要求「腫瘤PD-L1陽性」？

這和Keytruda這樣的PD1藥物起效原理有關。

不同腫瘤會選擇不同的機理來逃避免疫系統監控，其中有一類腫瘤是靠高表達PD-L1蛋白。高表達的PD-L1蛋白能結合免疫細胞上的PD1蛋白，產生抑製信號，阻止免疫細胞的活性。Keytruda這類PD1抑製劑，能拆散PD1和PD-L1的結合，破壞癌細胞和免疫細胞的「和諧關係」，從而激活免疫系統。

因此，如果發現腫瘤是PD-L1陽性，那它就可能依靠PD1/PD-L1這個系統來逃避免疫系統攻擊，Keytruda起效概率大。相反，如果是PD-L1陰性，那癌細胞就可能是靠其它方式逃脫免疫系統監管的，這時使用PD1免疫藥物可能無效。

臨床數據確實顯示，PD1免疫藥物，包括Keytruda，對PD-L1陽性的腫瘤效果較好，但對PD-L1陰性腫瘤效果不佳，甚至不如化療。

2、如何預測PD-1抑製劑的療效？

PD-1抑製劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運兒，儘可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：

（1） PD-L1表達：用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達。PD-L1表達越高，有效率越高。PD-L1表達，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，可以直接首選單獨的PD-1抗體K葯治療，有效率在40%上下。

（2） MSI檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛星不穩定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內膜癌等患者。

（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認為，TMB大於20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑製劑治療的有效率高、生存期長。TMB檢測適合於如下腫瘤類型：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、瀰漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內膜樣癌、原發不明小細胞癌、少突膠質瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內膜癌、攝護腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發不明的神經內分泌腫瘤、十二指腸腺癌。

關於TMB檢測，強烈建議大家複習：預測PD1療效的「終極大殺器」：TMB檢測，一文詳解。

（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑製劑的有效率越高。

3、PD-1抑製劑有哪些常見的副作用，如何處理？

常見的流感樣癥狀：對症處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的鬆軟膏。

甲狀腺問題：可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。

免疫性炎症，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷醯胺、霉紛酸脂等免疫抑製劑。

發生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。

4、PD-1抑製劑即將在國內上市，價格如何？

據統計，從2014年7月到現在，PD-1抑製劑藥物已經在包括日本、美國、歐美、澳大利亞和中國香港在內的全球60多個地區上市，全球無數的瘤患者已經受益於這種抗癌新葯。預計，國內最快將在2018年中下旬上市。而費用無疑是患者最關心的問題之一。

以一個50kg、標準體重的病友為例，K葯的用量是100mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O葯的用藥是150mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。

國產信達製藥提交的第一款國產PD-1抑製劑，價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的PD-1抑製劑，2018年可能會有三款PD-1抑製劑在國內上市，價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。在國內上市後，全球腫瘤醫生網醫學部將為大家第一時間報導。

5、癌症患者如何獲得PD-1？

由於還未在國內上市，因此，目前獲得PD-1抑製劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。

Pembrolizumab在國內登記開展的臨床試驗：

更多的臨床試驗可登錄全球腫瘤醫生網查看。

其次，就是通過跨境醫療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑製劑，目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射PD-1抑製劑，並協助處理相關的副作用。詳情可顧問全球腫瘤醫生網醫學部。

6、如果PD-1抑製劑起效，到底應該用多久？

目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑製劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑製劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停葯或調整劑量和間隔。

7、PD-1耐葯後，癌症患者應該怎麼辦？

PD-1抑製劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經觀察到30%左右的患者，出現了疾病的耐葯。克服耐葯的關鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐葯部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐葯的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑製劑聯合TIM-3抑製劑、LAG-3抗體、IDO抑製劑，就是最好的治療方案。

其次，對於不能明確耐葯原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐葯，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。

8、使用PD-1抑製劑，有哪些注意事項？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑製劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑製劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部超音波、胸部X線。

最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑製劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，儘早用。

祝各位癌友都能找到最佳治療方案，早日康復！