「黑框警告」之後，非布司他該怎麼用？

這段時間，病房收治了幾位痛風患者。「非布司他也被 FDA 黑框警告了，」有同事無奈地聳聳肩，說道：「降尿酸治療還能用嗎？」

想必大家知道，同事說的關於非布司他的「黑框警告」，來自最近美國食品藥品監督管理局（FDA）——非布司他增加使用者的心血管（CV）死亡及全因死亡率。剛看到消息時，我也驚出一身冷汗：用了這幾年的非布司他，究竟是天使還是惡魔？

天使之面：療效強勁，腎臟安全

與 1964 年就已上市的別嘌醇不同，2009 年非布司他才由美國 FDA 批準上市，2013 年進入中國。

雖然二者同為黃嘌呤氧化酶（XO）抑製劑，但非布司他不含嘌呤環，對 XO 具有更高活性，對其抑製作用時間較長，降尿酸能力較別嘌醇強而持久；同時別嘌醇對 XO 之外的酶還會產生影響，不良反應眾多，而非布司他對 XO 的高度選擇性則降低了不良反應的風險。

非布司他主要經過肝臟代謝，不受年齡、輕中度肝臟疾病、輕中度腎功能損傷和 CYP 酶的的影響，而且不和痛風患者常用的非甾體抗炎葯、秋水仙鹼等藥物產生具有臨床意義的相互作用。作為後起之秀，非布司他臨床應用日益廣泛。

研究表明，非布司他 40 mg/d 的療效與別嘌醇 300 mg/d 的療效相當。在 FACT 研究和 APEX 研中，更高劑量的非布司他（≥ 80 mg/d）降低血尿酸的效果優於常規劑量的別嘌醇。

在這兩個研究的基礎上，開展的 CONFIRMS 研究比較了非布司他與別嘌醇在輕、中度腎損害患者的療效及安全性。結果發現，對於輕、中度腎功能不全（慢性腎臟病 1～3 期）的患者，非布司他降尿酸的效果及安全性優於別嘌醇。

惡魔之心：或增加心血管風險

雖然 APEX 和 FACT 研究並未發現於別嘌醇，非布司他會增加不良 CV 事件風險，但在 2017 年 11 月 15 日，美國 FDA 依然發布了非布司他心臟相關性死亡風險警告。

後來這一警告被國家食品藥品監督管理局（CFDA）作為藥物警戒快訊發布。直到最近，FDA 對非布司他予以黑框警告——非布司他增加使用者的 CV 死亡及全因死亡率。

其實 FDA 作出上述決定的依據，均來源於發表於 2018 年 3 月《The New England Journal of Medicine》的同一個研究——CARES 研究。

該研究是一項多中心、隨機、雙盲、非劣效試驗，共納入痛風伴有心血管疾病（CVD）病史的患者 6198 例，旨在評估非布司他和別嘌醇在合併 CVD 的痛風患者中的 CV 安全性。

主要終點為 CV 死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需緊急血運重建的不穩定型心絞痛的複合終點。次要終點為全因死亡等。

隨訪 32 個月後發現，在校正後的意向性治療分析中，非布司他組 335 例（10.8%）患者和別嘌呤醇組 321 例患者（10.4%）發生了主要終點事件，兩組間差異無顯著性（HR 1.03，95%CI: 0.87-1.23, p = 0.66）。

非布司他組的 CV 死亡率明顯高於別嘌呤醇組（HR 1.34, 95%CI: 1.03-1.73, p = 0.03），全因死亡率也顯著高於別嘌呤醇組（HR 1.22, 95%CI: 1.01-1.47, p = 0.04）；在對治療期間和停葯後 30 天內發生的事件進行預設分析時，非布司他組的 CV 死亡率明顯高於別嘌呤醇組（HR 1.49, 95%CI: 1.01-2.22, p = 0.047）。

（滑動查看研究詳情）

因此，CARES 研究認為，對於痛風合併 CV 的患者，非布司他 CV 不良事件發生率與別嘌呤醇相似，但 CV 死亡和全因死亡風險高於別嘌呤醇。

這是否就意味著要把非布司他打入冷宮？

個人認為不宜草木皆兵。

仔細分析 CARES 研究，不難發現其存在以下缺陷：①試驗對象主要來自北美的白人和黑人，均合併 CVD 病史，且 85% 為男性；②高中斷治療率（56.6%）和高失訪率（45%）可能導致結果偏倚；③同時使用的非甾體抗炎葯增加 CV 風險，不能排除其對研究的影響。

因此，作為隨機對照試驗，CARES 研究結論的外推性有待商榷。

但也有不同的聲音。2018 年 9 月《Circulation》雜誌發表了美國哈佛醫學院附屬布列根和婦女醫院一項基於美國醫療保險數據（2008-2013）的隊列研究，研究納入 65 歲及以上合併或不合併 CVD 的痛風患者 99744 例，其中 52% 患者為男性。

研究表明，相比，無論是否合併心血管疾病，非布司他與別嘌醇在心肌梗死、卒中、新發心衰、冠狀動脈血運重建及全因死亡風險沒有差異。

與使用別嘌醇超過 3 年的患者相比，非布司他超過 3 年的患者在全因死亡風險上增加趨勢但無統計學意義。使用非布司他者心衰加重風險輕度下降。

擁抱天使，提防惡魔

毫無疑問，在掌握適應證、注意起始時機及用法、積極監測的基礎上，一般能安全有效地使用非布司他。

1. 適應證

在中國，非布司他的適應症為具有痛風癥狀的高尿酸血症的長期治療。並不推薦用於無癥狀高尿酸血症患者。

2. 起始時機

2016 年《中國痛風診療指南》推薦，對於急性痛風性關節炎頻繁發作（＞2 次/年），有慢性痛風性關節炎或痛風石的患者，進行降尿酸治療。處於痛風急性發作期者，待癥狀緩解後再考慮降尿酸治療。

別嘌醇、非布司他或苯溴馬隆均可選擇，沒有一二線的地位區別。美國 FDA 這次則建議在別嘌呤醇治療失敗或不耐受別嘌呤醇的患者中使用非布司他。

對於合併慢性腎臟病的患者，宜使用對腎功能影響小的降尿酸藥物。對於輕中度腎功能不全（慢性腎臟病 1～3 期）及輕中度肝功能受損患者，非布司他無需調整劑量，而在重度腎功能不全 (慢性腎臟病 4～5 期) 時慎用。

3. 用法用量

非布司他 40 mg/d 起始，診療 2 周後可複查血尿酸，如血尿酸仍 6 mg/dl，可加量至 80 mg/d。

降尿酸治療過程中，可能出現痛風發作。此時降尿酸藥物可以且應該繼續使用，維持原量，同時按痛風關節炎的治療方法進行治療。

4. 積極監測

治療期間注意監測肝功能和血尿酸水準。

鑒於上述研究的相關結果，對於合併 CVD 的痛風患者，尤其是高齡、正在使用非甾體抗炎葯者，使用非布司他應權衡利弊，使用後積極監測患者有無出現胸痛、氣促、心跳加速或心律失常、單側麻木或虛弱、頭暈、說話困難、劇烈頭痛的癥狀，一旦出現應儘快就醫。

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