硝酸酯類攻略，你想要的都在這兒

硝酸酯類藥物，古早的一類血管擴張劑，臨床應用已長達 150 余年，是心內科臨床常用藥，百年老葯你會靈活應用了麽？

硝酸酯類藥物的藥理學特性

硝酸酯類藥物經一氧化氮 (NO)/ 環磷酸鳥苷 (cGMP) 途徑介導血管平滑肌細胞舒張。硝酸酯進入血管平滑肌細胞後，通過刺激鳥苷酸環化酶（GC）釋放，使 cGMP 濃度增加，激活 cGMP 依賴性蛋白激酶 I（cGK-I），導致細胞內的 Ca2+濃度降低 （通過抑製三磷酸肌醇 (IP3) 受體調控的鈣通道、激活 K+通道去極化而抑製 Ca2+通道、激活鈣泵），導致血管平滑肌舒張（圖 1）。

硝酸酯是非內皮依賴性的血管擴張劑，無論內皮細胞功能和結構是否正常，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應。其血管舒張效應呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴張靜脈血管、大中動脈和阻力小動脈（圖 2）。

除擴血管功能外，硝酸酯還具有抗血小板聚集、抗栓、抗動脈粥樣硬化、抗血管平滑肌增生，改善缺血心肌代謝異常、改善心室重構等效應。

圖 2. 硝酸酯類的劑量-血管效應

硝酸酯類分類及葯代動力學特徵

硝酸酯類藥物根據其化學結構主要分為三類（表 1），隨著硝基數量減少，其起效時間減慢，藥效維持時間延長。硝酸甘油（GTN）主要用於終止缺血發作，而硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，ISDN）以及 5-單硝酸異山梨酯（ISMN）主要用於預防缺血發生。

硝酸酯類在心血管疾病應用中的地位

適應證

硝酸酯類藥物臨床應用廣泛，主要用於治療冠心病 （包括急性冠脈綜合征（ACS）、穩定型心絞痛（SAP）、無癥狀性心肌缺血（SMI）、PCI 及 CABG 術中應用）、急慢性心力衰竭、高血壓危象及圍手術期高血壓。

1. 冠心病

• 硝酸酯類藥物能夠通過降低心臟前後負荷保護心臟；

• 擴張冠狀動脈，增加缺血區心肌供血量，縮小心肌梗死範圍；

• 降低心力衰竭發生率和心室顫動發生率，是首選抗心肌缺血的血管擴張劑，可有效預防和減少心絞痛癥狀，提高患者生活品質，但不改善其臨床預後。

a. ACS

對 STEMI（ST 段抬高型心肌梗死）、NSTEMI（非 ST 段抬高型心肌梗死）、UA（不穩定型心絞痛） 使用原則和方法近似，對無禁忌證的急性缺血患者應立即舌下含服硝酸甘油 0.3～0.6 mg，每 5 min 重複 1 次，總量不超過 1.5 mg。

在最初 24～48 h 內，若患者存在進行性缺血、高血壓和肺水腫，可靜脈滴注硝酸甘油，起始劑量 5～10 μg/min，每 3～5 min 以 5～10 μg/min 遞增劑量，直至癥狀控制、血壓正常者動脈收縮壓降低 10 mmHg 或高血壓患者動脈收縮壓降低 30 mmHg 為有效治療劑量（血壓效應），上限一般不超過 200 μg/min。缺血一旦緩解，平穩後 12～24 h 逐漸減量至停用，並向非耐藥劑型的口服藥過渡。

在應用硝酸酯抗缺血治療的同時，應儘可能加用改善預後的 β 受體阻滯劑和/或血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI），當出現血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為後兩者提供使用太空。下壁、右室心肌梗死患者需要慎用硝酸酯類藥物，可能導致低血壓。

b. SAP

• 慢性穩定型心絞痛缺血急性發作時應首選硝酸甘油終止發作。

• 而在長期抗缺血治療時，應選用β受體阻滯劑（一線），硝酸酯或 CCB。

• 臨床實踐中，抗心絞痛治療常採用聯合用藥，β受體阻滯劑與硝酸酯聯合可相互取長補短，發揮更大的抗缺血效應。

c. SMI

冠心病患者，無論有無心絞痛癥狀，無論是否行 PCI 治療，只要心肌缺血客觀證據存在，都應使用 β 受體阻滯劑、硝酸酯、CCB 等進行長期的抗缺血治療。

d. 在 CABG 和 PCI 手術中的應用

CABG 圍術期易發生心肌缺血及高血壓，可使用靜脈硝酸酯控制高血壓，緩解心肌缺血；PCI 術中冠脈注射硝酸酯可緩解術中的冠狀動脈痙攣、緩解心肌缺血、鑒別冠狀動脈狹窄的性質。

2. 心力衰竭

硝酸酯類主要應用於急性心衰及慢性心衰急性加重期：

適應證：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴張藥物之一。收縮壓是評估患者是否適宜應用此類藥物的重要指標。收縮壓>90 mmHg 的患者可使用，為急性心衰伴有高血壓首選藥物，收縮壓<90 mmHg 或癥狀性低血壓患，禁忌使用。

用法用量：硝酸甘油初始劑量 5～10 μg/min，最大劑量 200 μg/min，每 5～10 min 增加 5～10 μg/min，推薦最高劑量以不超過 100 μg/min 為宜，過高劑量可增加低血壓的發生風險；

亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量 1 mg/h，根據情況每 5～15 min 增加 1 mg/h，最高劑量 8～10 mg/h。用藥過程中需持續嚴密監測血壓和心率等。一般在病情穩定後 24～48 h 逐漸停用。一般硝酸甘油減量至 5 μg/min、硝酸異山梨酯減量至 1 mg/h 時可停用。

警惕：對於嚴重二尖瓣狹窄、肥厚性梗阻型心肌病、限制性心肌病、心包填塞等心室充盈受限的疾病、重度主動脈瓣狹窄以及以右心衰為主的心衰發作，硝酸酯類血管擴張劑易致低血壓，應慎用。

3. 高血壓急症和圍手術期高血壓

對於高血壓急症的患者，硝普鈉可有效擴張外周動靜脈血管，降壓效果優於硝酸酯類藥物，常為臨床首選。

但是由於硝普鈉擴張微動脈作用易導致冠脈「竊血」現象，因此靜脈硝酸酯類藥物常用於 ACS、心衰合併血壓升高的高血壓急症。

硝酸酯類藥物擴張外周動脈的作用相對較弱，呈劑量依賴性，且存在個體差異，故需要監測血壓，逐漸調整劑量，直至達到目標血壓，一般用量為 5～100 μg/min。用於控制血壓時，一旦血壓控制達到靶目標，口服藥物已經起效時，即可停用靜脈藥物，轉為口服藥物進一步控制血壓。

硝酸酯類藥物可引起顱內壓升高，降低腦組織灌注壓，不建議用於出血性或缺血性卒中伴高血壓患者。

靜脈硝酸酯亦常用於圍手術期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術者。

禁忌證和不良反應

嚴格掌握硝酸酯類藥物禁忌證、不良反應，規範合理應用非常重要，是我們每位臨床醫生必須要掌握的（圖 3）。

圖 3. 硝酸酯類應用禁忌證及不良作用

硝酸酯類耐藥性及處理措施

硝酸酯的耐葯現象是困擾其臨床使用的最主要問題，早在 1888 年這一現象即被報告，隨著硝酸酯的廣泛應用，這一問題日益突出，但確切機制目前仍未明確。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導致耐葯，如連續 24 小時靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或 5-單硝酸異山梨酯等。

a. 分類

b. 預防耐藥性常用措施

（1）合理使用硝酸酯類藥物：臨床上常採用小劑量給葯、間歇給葯、偏心給葯（表 5）、漸增給葯的方法來預防耐葯的發生，後三種方法在預防硝酸酯類藥物耐葯中的作用得到較多的認可。

（2）除合理使用硝酸酯類藥物外，還可使用巰基供體（硝酸甘油代謝生成 NO 時需要消耗巰基）、ACEI/ARB 類（抑製 RAAS 過度激活）、肼苯噠嗪（聯合擴血管、防止由硝酸甘油誘發的血管過氧化物過量）、抗氧化劑（維生素 E、維生素 C、卡維地洛等）、葉酸等防止硝酸酯類藥物耐葯的藥物。

小結

1．硝酸酯類藥物應用是心血管領域的重要治療手段之一，通過 NO/cGMP 途徑介導血管平滑肌細胞舒張，具有劑量依賴性的擴張靜脈、擴張冠脈、擴張小動脈作用；

2．臨床適應證：冠心病、急性心衰/慢性心衰加重期、高血壓急症/圍手術期高血壓；

3．硝酸酯類藥物靜脈應用：低劑量起始，逐漸調整劑量至癥狀、體征改善或達到血壓效應；既要避免應用不足也要避免應用過度；既要考慮療效也要考慮耐受性；

4．規範合理的應用是關鍵，可採用間歇給葯、偏心給葯、漸增給葯的方法來預防硝酸酯耐葯的發生。

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