專訪喬爽博士：治療癌症，小分子藥物過時了嗎？

▎葯明康德/報導

編者按：最近幾年，新興療法層出不窮。在癌症治療方面，每年均有諸多單克隆抗體獲批，而以抗PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法，更是改寫了癌症治療的格局。此外，以CAR-T療法為代表的細胞療法也正式登上舞台，為血液癌症帶來了顛覆性的治療方案。面對層出不窮的「後輩」，傳統的小分子療法看起來似乎失去了往日的榮光。在先進療法的衝擊下，小分子藥物過時了嗎？

作為葯明康德「小分子藥物療法」系列訪談的一部分，最近我們對Vivace Therapeutics的聯合創始人，總裁兼首席執行官喬爽（Sofie Qiao）博士進行了專訪。喬爽博士指出，小分子藥物依然富有價值，且在先進研究工具的幫助下，有著巨大的研發潛力。「舉例來說，結構生物學工具得到了顯著的改進，我們也能從潛在化合物及其生物學靶點中獲得更多資訊。此外，自動化也讓新葯發現變得更快、更準確。」她說道。

在喬爽博士看來，接下來的十年，是小分子藥物、生物製劑、細胞和基因療法進行組合，大放異彩的十年。基於現成的作用機制，抑或是基於得到廣泛支持的假設，未來組合療法的設計將變得更為理性。

如今，在Vivace，科學家們正在開發針對Hippo-Yap信號通路的小分子藥物。這條通路涉及細胞增殖、程式性細胞死亡、以及細胞遷移等多種生物學進程，其中的突變與胃癌、肝癌、結腸癌、宮頸癌、卵巢癌、以及乳腺癌等多種癌症有關。據估計，Vivace公司將於2019年底邁入臨床試驗階段。在這篇訪談中，我們將聽喬爽博士聊聊對於小分子藥物的洞見，以及Vivace的最新進展。

葯明康德：喬爽博士您好，很高興有機會和您聊聊最新的進展。我們知道小分子有很高的多樣性，在您看來，與過去相比，如今小分子藥物的研發有哪些變化？

喬爽博士：感謝葯明康德的專訪。傳統上看，小分子指的是那些不屬於蛋白質，核酸，或碳水化合物的化合物。在過去的定義裡，可以通過化學合成和生產的，都算作小分子。但現在，一些大的肽和寡核苷酸也能夠被合成。因為它們不屬於蛋白質、核酸、或碳水化合物的範疇，因此這些肽和寡核苷酸處於灰色地帶。在Vivace，我們研究經典定義下的小分子藥物。肽、核酸或寡核苷酸不在我們的研究範圍內。

過去二三十年間對於小分子藥物的研發趨勢，是我們需要在更早的階段，獲得更多和藥物開發相關的化合物性質。這意味著我們要在更早的階段，就進行ADME（吸收、分布代謝和排泄）和PK（葯代動力學）研究。我們也可以更早地進行脫靶篩查（發現潛在藥物副作用），並在藥物研發過程的更早階段了解化合物與成藥相關的各種特性。此外，過去一度非常專業化的結構生物學工具，現在也經常在小分子藥物發現中使用。

我們還可以獲得更多關於靶點和化合物的生物學資訊。由於有了可以開展精妙和複雜檢測的工具和技術，我們可以獲得更多，更全面的體內實驗結果，以衡量藥物活性。

自動化也帶來了重大的改變，這意味著我們可以用人工難以達到的規模和速度進行分析測試。這大幅度增加了數據量，可以幫助人們在先導化合物的發現和優化步驟做出更好決策。

總體來看，來自科研實驗室和工業界的技術顯著提高了藥物發現的效率。它們產生了海量的數據，而這些數據可以指導整個藥物發現過程中的每一步。

葯明康德：和生物製劑，細胞療法，以及基因療法相比，小分子藥物有沒有什麼優勢？

喬爽博士：說到小分子藥物的優勢，很多人都能立刻想到，它比生物製劑在CMC（化學、製造和控制）方面的複雜性更低。

因為原料成本，小分子更容易製造並且更便宜。合成小分子的成本可能是生產抗體或蛋白質成本的一小部分。它們不僅更容易通過合成方法制造，而且對化合物特性的分析也很直截了當，因為不存在蛋白質翻譯後修飾異質性或構象差異等問題。研發小分子藥物沒有必要進行研發生物製劑所需的一些分析。

圖片來源：123RF

小分子的另一個重要優勢是可以方便口服給葯，特別是對於慢性治療；而抗體和蛋白質必須通過靜脈給葯。小分子藥物只要具有合適的性質，就可以製作成藥片。儘管人們一直在研究不同的蛋白質和抗體藥物的遞送方法，但生物製劑很少能有口服給葯的潛力。

此外，小分子還有一個優點，就是它們可以與細胞內靶點相結合。小分子是靶向細胞內靶點的首選藥物，因為除了胞內體和溶酶體之外，很難將蛋白質送到細胞內其它地方。當然，基因療法或RNA療法也許能把蛋白質遞送到大多數細胞區室，但小分子是結合細胞內靶點的最佳選擇。

葯明康德：對於特定疾病，小分子藥物會更有優勢嗎？

喬爽博士：一般來說，如果靶點能結合小分子，並且我們可以發現這些小分子，那麼小分子是更好的選擇，因為它更容易製造並且更便宜。

生物製劑通常適用於因某些原因而無法使用小分子治療的情況。例如，許多公司致力於抗體治療；腫瘤免疫療法現在很流行，例如抗PD-1，PD-L1和CTLA-4抗體。只有抗體才能解決靶點特異性和/或細胞類型特異性。因為小分子無法解決這些問題，你只能使用抗體。

值得注意的是，對於有可能通過單劑量基因療法治癒的遺傳性疾病，基因療法比服用小分子或蛋白質藥物更可取，因為小分子和蛋白質只是調節某些功能，而基因療法有可能治癒遺傳性疾病。

小分子藥物肯定不會消失，但確實，細胞療法、基因療法和抗體目前在我們的行業中獲得了很多關注。

葯明康德：但小分子藥物可以用來提高我們對生物學的了解？

喬爽博士：是的，當然是這樣。生物學是非常複雜的，通常解開生物學奧秘的一個非常好的方法，就是擁有一個好的特異性小分子來研究靶點。例如，MEK和BRAF抑製劑在了解它們的信號通路及其在癌症中的作用方面起到了舉足輕重的作用。

我們的學術創始人和許多其他研究人員已經使用基因敲除和其他模型對Hippo-YAP信號通路進行了多年的生物學研究。然而，我們認為Vivace Therapeutics發現的一系列抑製YAP激活的化合物，依舊為我們提供了對Hippo-YAP信號通路的獨特見解。通過使用這些小分子化合物作為化學工具，我們更好地了解了該信號通路在某些癌症中的作用，以及如何調節該通路以治療這些癌症。

葯明康德：說到Vivace，我們再來聊聊您的公司吧。目前它正在開發哪些藥物？

喬爽博士：目前我們正在深入研究Hippo-YAP信號通路，該通路的激活已被證明對於多種癌症發生有非常重要的影響。

在Vivace獲得融資之前，我們的創始人，加州大學聖地亞哥分校的管坤良教授和加州大學舊金山分校的丁勝教授已經針對這條信號通路展開了合作研究。在胃癌、間皮瘤、肝癌等癌症中，這條信號通路會被激活。我們正在努力通過小分子療法治療這些癌種。

我們公司的一個特別之處在於，雖然我們致力於創新藥物研發，但是我們是一個「虛擬」公司，就是我們沒有自己內部的實驗室或任何內部研發中心。這裡我也特別感謝葯明康德為我們提供的化學、生物學、DMPK（藥物代謝和葯代動力學）動物模型、以及擴大生產方面的服務。作為一家「虛擬」公司，像葯明康德這樣的研發服務平台與我們的合作，對工作進展非常重要。我們會根據項目所需要的專業知識，跟專業的夥伴合作。

我們選擇與葯明康德密切合作，有著多個原因：首先，葯明康德是全球領先的藥物研發賦能平台公司，能夠提供優質的服務。其次，我來自WuXi Ventures，很了解藥明康德。此外，我們還擁有一支經驗豐富的團隊，一半來自LEAD Therapeutics。他們通過完全「虛擬」的方式研發的talazoparib最近剛獲批上市，所以我們非常擅長這種「虛擬」運作模式。

葯明康德：你們的小分子藥物計劃作為單一療法使用，還是與生物製劑聯合使用？

喬爽博士：這是一個很好的問題。最近我們談論腫瘤學時，似乎每個人都將PD-1或PD-L1與任何其他療法組合在一起。我們傾向立足於非常堅實的作用機制，找到一種可以作為單葯起效的小分子藥物。我們的理由是：如果我們找到可以單葯治療某種癌症的小分子藥物，那麼接下來就可以研究組合療法的可能性。現在我們已經做了一些體內和體外研究，把我們的分子與一些現有療法組合，看它們是否會產生協同效應。

我認為對於一家小公司來說，最謹慎的方法是先發現一種可以作為單葯起效的分子，然後再考慮組合的可能性，從而擴大應用潛力。這是我們的基本觀點。

葯明康德：Vivace用來做藥物發現的技術是什麼？您對藥物研發中的人工智慧（AI）和其他計算工具有何看法？

喬爽博士：我們擁有強大的藥物化學和非常先進的檢測手段。在結構生物學方面，我們則使用X射線晶體學和計算建模技術。從技術角度上看，這些都不是公司獨有的技術。但這套藥物發現技術的組合本身非常先進，此外，我們還擁有一支經驗豐富的新葯發現團隊。

正如我所提到的，計算建模或分子建模對我們非常有用，當我們將「first-in-class」分子推進到開發階段時，生物資訊學就會扮演重要角色。

我覺得如果提供給AI的都是高品質和可靠的資訊，那麼AI和其他計算工具可能非常有價值。但如果給AI提供的數據，或者對數據的解釋是錯誤的，那麼AI將做出錯誤的預測或判斷，這是令我擔心的一點。因此，我們需要確保輸入計算工具的大部分資訊是正確的，或具有很高的品質，這樣我們才能獲得正確的輸出結果。

圖片來源：DeepMind官網

回想一下AI已經發揮影響的那些領域吧。在國際象棋中，所有輸入的資訊肯定是正確的，因為用於訓練電腦的棋譜上的數百萬步，或是數十億步棋子移動，它們都是來自真實存在的每一局贏或輸的棋局，是確定的。也就是說，國際象棋沒有錯誤的數據被輸入到AI裡。

但在藥物研發中，情況就不一樣了，這就是我比較糾結的地方。當你閱讀文獻時就會發現，因為我們正在研究一條新的信號通路，所以人們仍在試圖弄清楚其中的生物學原理，有時甚至會產生相互矛盾的結果和結論。一些結果後來證明是不可複製的，一些結論則被證明是錯誤的。如果用於機器學習的數據或解釋有50%是錯誤的，這對AI會有何影響？這就是為什麼我有這個擔憂。

葯明康德：感謝您的分享。最後，我們來聊聊未來吧。如今我們治療疾病的工具箱裡，已經有了小分子葯，生物製劑，細胞療法和基因療法等不同治療模式。您如何看待不同治療模式之間的組合？它們在未來五到十年內會如何演變？

喬爽博士：我認為每種治療模式都有其用途，所有的治療模式都會變得更加多能化和高效。因此，在藥物發現和療法組合中的理性設計將變得更為重要。

現在人們在腫瘤學中嘗試了很多組合療法，有時這種組合併不是很合理。未來，我認為藥物的組合將更加基於理性設計，基於作用機制和複雜的假設。

生物學十分複雜，在未來十年的範圍裡，實驗過程仍將主導所有類別藥物的研發，這意味著實驗本身不會被機器學習或計算工具所取代。

未來的組合療法中可能包含更多的基因療法、寡核苷酸和細胞療法，而過去我們主要把研究精力放在小分子、抗體和治療蛋白上。

基因療法、細胞療法以及寡核苷酸這些新治療模式在未來組合療法中比重增加的原因是因為它們現在還很稀少。未來這些新治療模式研究的成功，會增加它們在組合療法中的百分比。在一些領域，它們會比蛋白質、抗體或小分子更好地解決未滿足的醫療需求。因此，我們將看到更多組合，也將看到所有這些治療模式繼續增長和成熟。

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